DỰ PHÒNG HUYẾT KHỐI Ở PHỤ NỮ MANG THAI CÓ COVID-19 DƯƠNG TÍNH

Kazibe Koyuncu, Önder Sakin, Hale Ankara Aktaş, Kadir Şahin,
Taylan Aygün, Ali Doğukan Anğın, Ahmet Kale

TÓM TẮT

Mục tiêu: Bệnh Covid-19 nặng thường có biến chứng rối loạn đông máu. Hầu hết các trường hợp tử vong liên quan đến Covid-19 được chứng minh là do rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa. Mục tiêu của chúng tôi trong nghiên cứu này là xem xét tầm quan trọng của dự phòng huyết khối ở phụ nữ mang thai dương tính với Covid-19.

Phương pháp: Phụ nữ mang thai được chẩn đoán mắc Covid-19 bằng xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase được đánh giá bằng phân tích hồi cứu và đánh giá quá trình điều trị.

Kết quả: Tổng số 18 phụ nữ mang thai được theo dõi với chẩn đoán Covid-19, tuổi trung bình của bệnh nhân là 28,90 +- 5,26 (18-41). Kết quả xét nghiệm cho thấy mức CRP cao (18/11), giảm bạch cầu (10/18) và tỷ lệ bạch cầu trung tính tăng (14/18). Chụp CT được báo cáo là phát hiện sự liên quan rộng rãi (hình ảnh kính mờ -GGO) ở 3 trong số 8 bệnh nhân và thay đổi fibrotic nhẹ ở 5 bệnh nhân. Điều trị dự phòng huyết khối không được áp dụng ở 4 bệnh nhân ngoại trú nhưng được áp dụng ở 9/14 bệnh nhân nhập viện. Thời gian sử dụng thuốc trung bình là 7,1 ngày (1-14). Thời gian nằm viện trung bình là 3,3 ngày (2-16). Liều ưu tiên là 40 mg 1×1/ngày. Ở một bệnh nhân nghi ngờ tắc mạch phổi, 60 mg enoxaparin 2×1/ ngày được sử dụng. Các biến chứng ở mẹ, thai nhi và xuất huyết không được quan sát thấy.

Kết luận: Vì có xu hướng tăng đông máu trong thai kỳ, các biến cố huyết khối tắc mạch thường xảy ra hơn. Do đó, bắt đầu điều trị bằng LMWH trước khi tiến triển nhiễm Covid-19 có thể có lợi cho việc ngăn ngừa các biến chứng tắc mạch có nguy cơ tử vong.

GIỚI THIỆU

Coronavirus 2019 (Covid-19) được chứng minh là gây tổn thương trên diện rộng cho phổi, dẫn đến viêm phổi hai bên, hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) và tử vong. Tỷ lệ tử vong khác nhau và dao động từ 4,3% đến 14,6%.

Mặc dù cơ bản về sinh lý bệnh phổi chưa được hiểu rõ, nhưng kiến thức và kinh nghiệm về vấn đề này ngày càng tăng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng rối loạn chức năng nội mô, tăng thrombin, ngừng hoạt động tiêu sợi huyết, rối loạn đông máu, trạng thái tăng đông, tăng độ nhớt của máu, huyết khối, thâm nhiễm tế bào trong phổi và do đó phát triển tình trạng thiếu oxy. Trong các nghiên cứu sau khi khám nghiệm tử thi, các báo cáo cho thấy vi huyết khối lan tỏa, tắc và xuất huyết hoại tử  rõ rệt, đặc biệt là ở các vi mạch phổi. .

Rối loạn đông máu là một trong những thay đổi sinh lý ở phụ nữ mang thai. Tăng yếu tố VII, FVIII, FX, hoạt động của yếu tố von Willebrand và nồng độ fibrinogen có liên quan đến tình trạng tăng đông máu. Bên cạnh đó, các dấu hiệu sản xuất thrombin như prothrombin Fl và 2 và phức hợp thrombin-antithrombin (TAT) tăng trong thai kỳ. Việc giảm mức protein S và kháng protein C hoạt động thu được cũng làm giảm đáng kể hoạt động chống đông máu. Ngoài ra, loại chất ức chế hoạt hóa plasminogen Mức độ (PAI-I) tăng gấp 5 lần và chất ức chế hoạt hóa plasminogen loại 2 (PAI-2) tăng, đặc biệt trong tam cá nguyệt thứ ba dẫn đến tăng rối loạn đông máu.

Có các yếu tố nguy cơ đã biết đối với các biến cố huyết khối tắc mạch trong thai kỳ như béo phì, bất động kéo dài và tăng huyết khối. Nhiễm trùng COVID-19 được chứng minh là gây ra biến chứng huyết khối tắc mạch ở dân số nói chung. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa biết nhiễm COVID-19 ảnh hưởng như thế nào đến phụ nữ mang thai liên quan đến biến chứng huyết khối tắc mạch và liệu nó có phải là một chỉ định để điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối hay không. Ở đây, chúng tôi nhằm mục đích trình bày phương pháp tiếp cận của chúng tôi để ngăn ngừa các biến cố huyết khối tắc mạch và kết quả xử trí của chúng tôi ở phụ nữ mang thai bị nhiễm Covid-19.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đây là một nghiên cứu mô tả cắt ngang hồi cứu, được thực hiện trong khoảng thời gian từ 10 tháng 3, khi bắt đầu đại dịch ở Thổ Nhĩ Kỳ đến ngày 1 tháng 7, và bắt đầu quá trình bình thường hóa. Các bệnh nhân có hồ sơ nhiễm COVID-19 được quét từ cơ sở dữ liệu của bệnh viện và 19 phụ nữ mang thai nhiễm Covid-19 được đưa vào nghiên cứu. Điều này đã được chấp thuận bởi ủy ban địa phương (Số: 2020/514/176/10). Phiếu đồng ý đã được thông báo từ tất cả các bệnh nhân.

Các đặc điểm xã hội học, các chỉ số xét nghiệm của bệnh nhân, kết quả chụp X-quang phổi và chụp cắt lớp vi tính (CT), lý do vào viện viện, thời gian điều trị, sử dụng thuốc dự phòng huyết khối, liều lượng và thời gian chống đông máu đã được kiểm tra. Ngoài ra, kết quả điều trị ở mẹ, thai nhi và trẻ sơ sinh đã thành công. Tiền sử bệnh nhân được hỏi về các yếu tố nguy cơ tăng huyết khối. Khám sức khỏe cũng được thực hiện để tìm sự xuất hiện của giãn tĩnh mạch. Kỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase (PCR) bằng mẫu bệnh phẩm dùng tăm bông ngoáy họng được sử dụng để chẩn đoán COVID-19.

KẾT QUẢ

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 28,3 (20-39) tuổi, tuổi thai trung bình là 31 (11-40 + 4) tuần, số lần mang thai trung bình là 2,8 (1—4) và thời gian theo dõi trung bình là 27 ngày ( 5—45). Tiền sử của bệnh nhân được tiết lộ; suy giáp (3), người mang vi rút viêm gan B (1), hen suyễn (1), hen suyễn dị ứng + Sốt Địa Trung Hải (FMF) và bệnh tiểu đường thai kỳ (1). Không có bệnh nhân nào hút thuốc. Bệnh nhân nhập viện trong tình trạng ho (7), khó thở (7), sốt (4), đau cơ (4), đau ngực (2) và mất cảm giác khứu giác (1). Ngoài ra, có 4 bệnh nhân không có triệu chứng. Tóm tắt kết quả xét nghiệm của bệnh nhân được tóm tắt trong Bảng 1. Các kết quả xét nghiệm bất thường phổ biến nhất là tăng mức CRP, (1 1/18), giảm bạch cầu (10/18), tăng tỷ lệ bạch cầu trung tính (14/18), và tăng tỷ lệ bạch cầu trung tính / tế bào lympho.

Bảng 1: Các kết quả xét nghiệm máu và chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân nghiên cứu

Khi khám lâm sàng, 9 bệnh nhân bị sốt cao (trên 37,3°C), huyết áp trên 130/90 mmHg ở 1 bệnh nhân, nhịp tim nhanh ở 1 bệnh nhân, nhịp thở nhanh ở 1 bệnh nhân và thiếu oxy ở 2 bệnh nhân. Trong kiểm tra siêu âm của thai nhi; một thai nhi bị hạn chế tăng trưởng trong tử cung 4 tuần và một thai nhi bị macrosomia trước 3 tuần. Các bào thai khác đã được thông báo là bình thường. Tất cả các xét nghiệm NST đều có phản ứng. Trên hình ảnh phổi, chụp X quang ở 4/18 bệnh nhân; trong số này, các tổn thương lan tỏa được quan sát ở 2 bệnh nhân và các bình thường thấy ở ở 2 bệnh nhân. Các tổn thương lan tỏa (hình ảnh kính mờ – GGO) đã được quan sát thấy ở 4 trong số 8 bệnh nhân được chụp CT và 5 trong số họ có thay đổi sợi xơ nhẹ (Hình 1, 2).

9 bệnh nhân sinh con bằng phương pháp mổ lấy thai. Trọng lượng sơ sinh trung bình là 2973 gam (1560-3460). Các chỉ định mổ lấy thai là nhiễm trùng mẹ (4), nhiễm trùng mẹ + IUGR không đối xứng (1), nhiễm trùng mẹ + tiền sử mổ lấy thai trước đó (2), ngừng chuyển dạ (I) và tiền sản giật (1). Điểm trung bình của APGAR là 7,6 (5-8) cho phút đầu tiên và 8,7 (7-9) cho phút thứ 5.

Về kết quả của bà mẹ, đã quan sát thấy viêm phổi (5), ARDS (1), thở máy và nhập viện chăm sóc đặc biệt (1). Không có sản phụ tử vong. Khi kiểm tra kết quả thai nhi và sơ sinh, không có biến chứng, yêu cầu NICU hoặc thai chết lưu. Sinh non (31 tuần tuổi) chỉ được tìm thấy ở một bệnh nhân do tiền sản giật nặng và đã mổ lấy thai trước đó. Việc chăm sóc và điều trị trẻ sơ sinh được thực hiện tại NICU cho đến khi hoàn thành việc điều trị cho bà mẹ.

Khi điều trị, các loại thuốc sau đây được sử dụng; hydroxychloroquine (16/18), LMWH (9/18), oseltamivir (4/18), ceftriaxone (4/18), azithromycin (2/18), vitamin C (2/18), lopinavir / ritonavir (1/18 ) và favipiravir (1/18). Theo dõi không dùng thuốc được thực hiện ở 2 bệnh nhân. Thời gian theo dõi thai và mẹ sau sinh trung bình là 27 ngày (5 – 45) và không có biến chứng nào cho đến ngày 30 tháng 5 năm 2020.

BÀN  LUẬN

 Xét nghiệm huyết HỌC, đông máu, D-dimer và sinh hóa

Trong các nghiên cứu, bệnh COVID-19 nặng cho thấy tính phức tạp do rối loạn đông máu và đông máu nội mạch rải rác được cho là nguyên nhân dẫn đến tử vong do nhiễm trùng COVID-19. Cytokine khoảng 7-14 ngày sau khi có các triệu chứng ban đầu. Sau đó, giảm bạch huyết nghiêm trọng được quan sát thấy ở bệnh nhân. Guan và cộng sự đã kiểm tra 1.099 trường hợp Covid-19 và thấy giảm bạch cầu ở 83,2% bệnh nhân, giảm tiểu cầu ở 36,2% và giảm bạch cầu ở 33,7% bệnh nhân.

Huang và cộng sự cho thấy mối tương quan giữa giảm bạch cầu lympho và yêu cầu ICU để được chăm sóc. Wu và cộng sự cũng tìm thấy mối l tương quan giữa giảm bạch cầu lympho và ARDS. Trong các phát hiện lâm sàng của chúng tôi, chúng tôi thấy rằng tăng CRP (11/18), giảm bạch cầu lympho (10/18), tăng tỷ lệ bạch cầu trung tính (14/18) ở bệnh nhân nhập viện cao hơn so với bệnh nhân không nhập viện.

D-dimer

Giá trị D-dimer tăng được tìm thấy ở 14 đến 46% bệnh nhân nhiễm COVID-19 nói chung. Theo dõi kết quả D-dimer, tỷ lệ tử vong ở những người sử dụng heparin về cơ bản vẫn giữ nguyên, trong khi tỷ lệ tử vong ở những người không sử dụng D-dimer tăng lên. Khi D-dimer tăng gấp 6 lần giới hạn trên, người ta xác định rằng tử vong giảm 20% khi điều trị bằng heparin (32,8% so với 52,4%, p = 0,017). Trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm, D-dimer tăng ở 260 (46,4%) trong số 560 bệnh nhân nhiễm COVID-19, và chiều cao rõ rệt hơn trong những trường hợp nặng. (59,6% trong trường hợp nghiêm trọng, 43,2% trong trường hợp không nghiêm trọng). Trong một nghiên cứu với Chụp động mạch phổi bằng máy chụp cắt lớp vi tính, nồng độ D-dimer được so sánh ở những bệnh nhân nghi ngờ thuyên tắc phổi (n = 25) và ở những bệnh nhân được chẩn đoán là thuyên tắc phổi (n = 10). Nó được xác định rằng nó cao hơn đáng kể hơn 7000ng/mL ở những người bị thuyên tắc.

Tại cơ sở y tế của chúng tôi, 11 trong số 18 phụ nữ mang thai được chẩn đoán với COVID-19 có giá trị D-dimer cao. Tất cả những bệnh nhân này đều phải nhập viện. Bảy bệnh nhân không nhập viện và mức D-dimer của họ trong giới hạn bình thường, không được áp dụng LMWH.

Điều trị LMWH đã được bắt đầu ở 8 trong 11 bệnh nhân có mức D-dimer cao. Không có giá trị giới hạn nào được xác định để D-dimer bắt đầu LMWH. Giá trị D-dimer nằm trong khoảng từ 730 μg/mL đến 30.000 μg/mL ở những bệnh nhân đang điều trị. Bệnh nhân có giá trị cao nhất được cho là nằm viện lâu nhất và điều trị bằng thuốc kết hợp là cần thiết bên cạnh điều trị chống đông máu liều cao hơn.

Đo đông máu

Viêm phổi do COVID-19 đã được báo cáo là có liên quan đến sự gia tăng INR, aPTT, D-dimer và các sản phẩm phân giải fibrin. Các kiểu đông máu nội mạch rải rác đã được báo cáo ở các ca tử vong liên quan đến COVID-19, aPTT và PT kéo dài ở nhóm này. Giảm tiểu cầu là 5-18%, kéo dài PT 2-1 1% và kéo dài aPTT 26% có ở bệnh nhân nhiễm COVID-19 trong dân số chung. Người ta đã chứng minh rằng sự gia tăng của bốn thông số này tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Không có thông tin rõ ràng về vấn đề này ở phụ nữ mang thai, nhưng chúng tôi không quan sát thấy giảm tiểu cầu và đo đông máu bất thường (giá trị PT, aPTT và INR ) trong nghiên cứu của chúng tôi. Không có tử vong được quan sát thấy ở bất kỳ bệnh nhân nào.

Huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi và nhồi máu cơ

Ở những bệnh nhân COVID-19 nặng, nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) tăng lên do bất động trên giường lâu dài. Điều trị bằng thuốc chống đông máu cho những bệnh nhân này đã được một số chuyên gia nhất trí ở Trung Quốc khuyến cáo, nhưng hiệu quả của nó vẫn cần được khẳng định. Ngoài ra, Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Rối loạn đông máu (ISTH) đã đưa ra một định nghĩa mới gọi là “rối loạn đông máu do nhiễm trùng huyết” (SIC) để xác định DIC liên quan đến nhiễm trùng huyết giai đoạn trước. Họ tuyên bố rằng những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán của SIC được hưởng lợi từ liệu pháp chống đông máu. Chẩn đoán COVID-19 nặng do Ủy ban Y tế Quốc gia Trung Quốc khuyến nghị được xác định là đáp ứng bất kỳ mục nào sau đây; nhịp thở 230 nhịp / phút; độ bão hòa oxy động mạch 93% khi nghỉ ngơi; PaO/FiO <300 mmHg. Phương pháp điều trị bằng LMWH đã trở nên nổi bật hơn ở những bệnh nhân bị SIC và trầm cảm COVID-19 nặng. Bệnh nhân duy nhất đáp ứng định nghĩa nhiễm trùng nặng tại phòng khám của chúng tôi cần ICU và xuất viện mà không có bất kỳ biến chứng nào. Cô ấy đã được dùng enoxaparin 60 mg là một bệnh nhân được điều trị hai lần một ngày.

Nguy cơ thuyên tắc huyết khối mạch máu lên đến 10% ở bệnh nhân Covid-19 nhập viện. Bất động kéo dài, mất nước, tình trạng viêm cấp tính, các yếu tố nguy cơ tim mạch (tăng huyết áp, tiểu đường và béo phì), bệnh tim mạch (tiền sử bệnh động mạch vành, đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc bệnh động mạch ngoại vi), tình trạng tăng huyết khối di truyền (đột biến yếu tố V Leiden, v.v.) có khả năng mắc bệnh đi kèm làm tăng nguy cơ VTE. Sự kết hợp của tất cả các yếu tố này, chẳng hạn như kích hoạt / tổn thương tế bào nội mô, thở máy, đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm và tổn thương nội mô mạch máu, có thể do liên kết của virus Corona với thụ thể ACE2, có thể dẫn đến hình thành DVT và khả năng của PE. Do đó, điều trị dự phòng huyết khối bằng dược lý là bắt buộc ở bệnh nhân COVID-19 nhập viện.

Một báo cáo gần đây của EuroELSO (Tổ chức hỗ trợ sự sống ngoài cơ thể châu Âu) cho biết 20% bệnh nhân đang được oxy hóa qua màng ngoài cơ thể bị thuyên tắc phổi. Trong một nghiên cứu tiền cứu bao gồm 416 bệnh nhân liên tiếp mắc COVID-19 ở Vũ Hán, Trung Quốc, 82 người (19,7%) được phát hiện bị tổn thương cơ tim. Nó cũng đã được chứng minh rằng tổn thương cơ tim (MI) có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân nhập viện với Covid-19. Cần lưu ý nguy cơ VTE ở bệnh nhân không có triệu chứng hoặc bệnh nhân ngoại trú nhiễm Covid-19 nhẹ cũng như bệnh nhân nhập viện. Chẩn đoán sớm PE ở bệnh nhân Covid-19 với các phát hiện lâm sàng về tình trạng thiếu oxy, suy hô hấp hoặc tụt huyết áp đột ngột có ý nghĩa rất quan trọng để cải thiện kết quả lâm sàng.

 Lựa chọn thuốc và liều lượng

 Heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn nên được ưu tiên hơn thuốc chống đông máu đường uống vì tương tác với thuốc kháng vi-rút (đặc biệt là chất ức chế protease chống HIV như ritonavir) và kháng khuẩn (như azithromycin). Hiện tại không thể nói rằng heparin không phân đoạn (UFH) tốt hơn LMWH. Tuy nhiên, LMWH được ưa chuộng hơn do dễ sử dụng, không cần giám sát bằng xét nghiệm và quen thuộc. Câu hỏi về việc liệu liều điều trị của UFH hoặc LMWH có nên được tính đến cho tất cả bệnh nhân hay không hiện vẫn chưa được biết rõ. LMWH là thuốc chống đông máu được sử dụng phổ biến nhất để ngăn ngừa DIC và VTE ở bệnh nhân do tác dụng chống viêm của nó.

Fogarty và cộng sự đã dùng enoxaparin dự phòng huyết khối cho bệnh nhân với liều lượng phù hợp với cân nặng của họ. Nó được đề xuất là 20 mg 1×1 SC ở những bệnh nhân từ 50-100 kg; 40 mg 2×1 SC ở những bệnh nhân từ 101-150 kg và 60 mg 2×1 SC cho những người trên 150 kg. Tuy nhiên, người ta nói rằng mặc dù nồng độ D-dimer tăng lên đáng kể, rối loạn đông máu lan tỏa có thể không rõ ràng.

Belen-Apak và cộng sự đề nghị sử dụng dự phòng liều minidose heparin hoặc LMWH (đặc biệt là dalteparin hoặc tinzaparin) để giảm tải lượng virus của tế bào vật chủ và ngăn chặn sự tham gia của đường hô hấp dưới. Tại phòng khám của chúng tôi, sự hiện diện của tiền sử DVT / MI / PE đã biết, sự hiện diện của đột biến di truyền có thể dẫn đến bệnh máu khó đông, tiền sử sảy thai tái phát, béo phì, hút thuốc, sự hiện diện của giãn tĩnh mạch trong cơ thể, chiều cao D-dimer được đưa vào xem xét điều trị dự phòng huyết khối. Thời gian nằm viện dài nhất là 16 ngày, và do nghi ngờ thuyên tắc phổi, enoxaparin 60 mg x 2 lần / ngày được tiêm dưới da.

KẾT LUẬN

Nhiễm trùng COVID-19 có thể gây tử vong trong những trường hợp nghiêm trọng với các bệnh lý mà nó gây ra ở vùng nội mô mạch máu và hệ thống đông máu. Có xu hướng tăng đông máu trong thai kỳ, các biến cố huyết khối tắc mạch thường gặp hơn. Do đó, dựa trên quan sát của chúng tôi, có thể có lợi nếu bắt đầu điều trị bằng LMWH trước khi nhiễm trùng trở nên nghiêm trọng, đặc biệt ở những bệnh nhân được coi là có nguy cơ trung bình.

TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet
2020;395:507−13. [CrossRef ]

2. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. 284 South. Clin. Ist. Euras. Lancet 2020;395:497−506. [CrossRef ]

3. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel CoronavirusInfected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;323:1061–9. [CrossRef ]

4. Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb Res 2017;149:38−44. [CrossRef ]

5. Schmitt FCF, Manolov V, Morgenstern J, Fleming T, Heitmeier S, Uhle F, et al. Acute fibrinolysis shutdown occurs early in septic shock and is associated with increased morbidity and mortality: results of an observational pilot study. Ann Intensive Care 2019;9:19. [CrossRef ]

6. Gupta N, Zhao YY, Evans CE. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thromb Res 2019;181:77−83. [CrossRef ]

7. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020;18:844−7. [CrossRef ]

8. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020;395:1054−62.

9. Luo W, Yu H, Gou J, Li X, Sun Y, Li J, et al . Clinical pathology of critical patient with novel coronavirus pneumonia (COVID-19). Available at: https://www.preprints.org/manuscript/202002.0407/v1 Accessed Sep 1, 2020.

10. Ding Y, Wang H, Shen H, Li Z, Geng J, Han H, et al. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China. J Pathol 2003;200:282−9. [CrossRef ] 

11. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res
2020;191:145−7. [CrossRef ]
12. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020;18:1421−4. [CrossRef ]

13. Szecsi PB, Jørgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP, Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost 2010;103:718−27. [CrossRef ]

14. Sarig G, Klil-Drori AJ, Chap-Marshak D, Brenner B, Drugan A. Activation of coagulation in amniotic fluid during normal human pregnancy. Thromb Res 2011;128:490−5. [CrossRef ]

15. McLean KC, Bernstein IM, Brummel-Ziedins KE. Tissue factor-dependent thrombin generation across pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2012;207:135.e1-6. [CrossRef ]

16. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 2020;18:1094−9. [CrossRef ]

17. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315:801−10.

18. Li T, Lu H, Zhang W. Clinical observation and management of COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect 2020;9:687−90.

19. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M, et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol 2020;95:834–47. [CrossRef ]

20. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708−20. [CrossRef ]

21. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020;180:1–11. [CrossRef ]

22. Poterucha TJ, Libby P, Goldhaber SZ. More than an anticoagulant: Do heparins have direct anti-inflammatory effects? Thromb Haemost 2017;117:437−44. [CrossRef ]

23. Chen J, Wang X, Zhang S. Findings of acute pulmonary embolism in COVID-19 patients. Lancet Infect Dis 2020. Available at: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3548771, Accessed Sep 1, 2020. [CrossRef ]

24. Violi F, Pastori D, Cangemi R, Pignatelli P, Loffredo L. Hypercoagulation and Antithrombotic Treatment in Coronavirus 2019: A New Challenge. Thromb Haemost 2020;120:949−56. [CrossRef ]

25. Shanghai Clinical Treatment Expert Group for COVID-19. Comprehensive treatment and management of coronavirus disease 2019: expert consensus statement from Shanghai. Chin J Infect 2020 Mar 1. doi: 0.3760/cma.j.issn.1000-6680.2020.0016. [Epub ahead of
print].

26. Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M, et al. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 2019;17:1989−94. [CrossRef ]

27. Iba T, Nisio MD, Levy JH, Kitamura N, Thachil J. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open 2017;7:e017046. [CrossRef ]

28. National Health Commission of China. The diagnosis and treatment plan for novel coronavirus disease (trial version 7). Available at: https://www.chinadaily.com.cn/pdf/2020/1.Clinical.Protocols.for.the.Diagnosis.and.Treatment.of.COVID-19.V7.pdf Accessed Sep 1,2020.

29. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e195S−e226S. [CrossRef ]

30. Fogarty H, Townsend L, Ni Cheallaigh C, Bergin C, Martin-Loeches I, Browne P, et al. COVID19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol 2020;189:1044-9. [CrossRef ]

31. Belen-Apak F.B., Sarialioglu F. The old but new: Can unfractioned heparin and low molecular weight heparins inhibit proteolytic activation and cellular internalization of SARS-CoV2 by inhibition of host cell proteases?. Medical Hypotheses 2020;142:109743. [CrossRef ]

32. Demirhan R, .imenoğlu B, Yılmaz E. The effects of hospital organization on treatment during COVID-19 pandemic. South Clin Ist Euras
2020;31:89−95. [CrossRef ]