CHƯƠNG 2: SỬ DỤNG SẮT ĐỂ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU TRONG CKD

KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease – August (2), 2012

Dịch: BSCKI Nguyễn Thanh Hùng – PTTK Hội Lọc máu Việt Nam

ĐIỀU TRỊ VỚI CÁC THUỐC SẮT

TỔNG QUAN

Điều chỉnh thiếu sắt với đường dùng là uống hoặc tiêm tĩnh mạch có thể làm giảm mức độ nặng của thiếu máu ở các bệnh nhân CKD^25,26. Thiếu sắt mà không được điều trị là một nguyên nhân quan trọng dẫn đến đáp ứng kém với điều trị ESA^27,28. Điều này là quan trọng để chẩn đoán thiếu sắt bởi vì điều chỉnh thiếu máu có thể trở lên dễ dàng và điều tra các nguyên nhân thiếu sắt nên được thực hiện để phát hiện thiếu máu, có thể đưa đến các chẩn đoán quan trọng. Trong sự vắng mặt của mất máu do kinh nguyệt, mất sắt và thiếu sắt thường là hậu quả của mất máu từ đường tiêu hóa. Có những chú ý thêm ở các bệnh nhân CKD có thiếu sắt. Ví dụ, các bệnh nhân HD là đối tượng mất máu tái đi tái lại do mất máu trong quả lọc và đường dẫn máu. Các nguyên nhân góp phần vào thiếu sắt ở các bệnh nhân HD và CKD khác bao gồm lấy máu xét nghiệm nhiều lần, mất máu do phẫu thuật (như tạo đường vào mạch máu), hấp thu sắt bị ảnh hưởng do thuốc như thuốc ức chế acid dạ dầy và thuốc gắn phosphate, và giảm hấp thu sắt do viêm²⁹. Bạn đọc có thể tham khảo các tài liệu y khoa và Nhi khoa khác để có thảo luận sâu hơn về chẩn đoán và đánh giá các bệnh nhân chẩn đoán hoặc nghi ngờt hiếu sắt.

Bổ sung sắt được sử dụng rộng rãi ở các bệnh nhân CKD để điều trị thiếu sắt, ngăn chặn sự hình thành thiếu sắt trong điều trị ESA, tăng nồng độ hemoglobin cả khi có và không có điều trị ESA, và giảm liều ESA ở các bệnh nhân điều trị ESA. Bổ sung sắt là thích hợp khi dự trữ sắt ở tủy xương bị mất đi hoặc ở các bệnh nhân dường như có một đáp ứng sinh hồng cầu đầy đủ trên lâm sàng. Một cách khôn ngoan, tuy nhiên tránh điều trị sắt ở các bệnh nhân mà không có khả năng cung cấp thêm lợi ích lâm sàng, như, tránh truyền máu và giảm triệu chứng liên quan đến thiếu máu, và ở những người mà lợi ích có khả năng được cân đối với các nguy cơ của điều trị^23,30-32. Một lượng dữ liệu tương đối ít trên các lợi ích lâm sàng trong thời gian dài của bổ sung sắt ngoài các tác dụng trực tiếp trên nồng độ Hemoglobin. Có ít thông tin tương tự trên các hậu quả bất lợi kéo dài của bổ sung sắt vượt quá của sự cần thiết để cung cấp cho dự trữ sắt ở tủy xương^33-35. Trong khi sinh thiết tủy xương để đánh giá dự trữ sắt hiếm khi được thực hiện trong thực hành lâm sàng, bổ sung sắt thường được đánh giá bằng xét nghiệm tình trạng sắt đưa vào máu mà không có sự điều tra dự trữ sắt ở tủy xương^27,28,36-38.

Các tuyên bố sau đây cung cấp các khuyến cáo sử dụng bổ sung sắt ở các bệnh nhân CKD.

GIẢI THÍCH

Ở các bệnh nhân thiếu máu liên quan đến CKD, bổ sung sắt đảm bảo chắc chắn dự trữ sắt đầy đủ cho sản sinh hồng cầu, điều chỉnh thiếu sắt, và đề phòng thiếu sắt thứ phát ở các bệnh nhân được điều trị ESA. Bổ sung sắt, đặc biệt với sắt tiêm tĩnh mạch, có thể làm tăng sản sinh hồng cầu và tăng nồng độ hemoglobin ở các bệnh nhân CKD có thiếu máu cả khi mức độ TSAT và ferritin không cho thấy thiếu sắt tuyệt đối, và cả khi sinh thiết tủy xương vẫn cho thấy dự trữ sắt đầy đủ^38-40. Điều trị sắt, đặc biệt khi dùng đường tĩnh mạch, đã được chứng minh là làm cải thiện đáp ứng sinh hồng cầu với điều trị ESA^{27,28,32,36,37,41-43}. Đối với bất kỳ bệnh nhân nào cân bằng tối ưu của nồng độ hemoglobin, liều ESA, và liều sắt mà các lợi ích lâm sàng là tối đa và các nguy cơ có khả năng được giảm thiểu vẫn chưa được biết. Kê đơn điều trị sắt cho các bệnh nhân CKD phức tạp bởi sự tương đối kém trong chẩn đoán khi sử dụng xét nghiệm ferritin và TSAT huyết thanh để ước tính dự trữ sắt của cơ thể hoặc tiên lượng đáp ứng hemoglobin với bổ sung sắt^23,30. Trong khi kiểm tra dự trữ sắt của tủy xương, được chú ý là “tiêu chuẩn vàng” cho đánh giá dự trữ sắt, đã không tiên lượng được đáp ứng sinh hồng cầu với bổ sung sắt ở các bệnh nhân CKD với mức độ chính xác cao^16,23,30,40. Điều quan trọng rằng tính an toàn trong thời gian ngắn và lâu dài của sắt uống và IV, khi đã được biết, được cân nhắc cẩn thận khi kê đơn điều trị sắt, và rằng khả năng độc tính chưa được phát hiện vần được tính đến. Ở mỗi bệnh nhân đó phải cân nhắc với nồng độ hemoglobin được mong muốn, liều ESA gần đây và xu hướng liều ESA theo thời gian, đánh giá đáp ứng hemoglobin với bổ sung sắt, mất máu liên tục và sự thay đổi xét nghiệm tình trang sắt. Trong khi các nghiên cứu quan sát đã không đưa ra được bằng chứng có sức  mạnh của các độc tính đáng kể của dùng sắt IV lâu dài, các lợi ích lâm sàng của các điều trị đó đã không được chứng minh một cách thuyết phục, dù các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCT) gần đây ở các bệnh nhân có suy tim (một số trong những người đó có CKD nhẹ) là khá khích lệ⁴⁴.

Các mức độ TSAT và ferritin

Hai xét nghiệm sẵn có nhất để đánh giá tình trạng sắt là TSAT và nồng độ ferritin huyết thanh. Ferrtin huyết thanh rất thấp (<30 µg/l) chỉ ra thiếu sắt¹⁶. Giải thích cho trường hợp này, mức độ TSAT và ferritin có độ nhạy và độ đặc hiệu hạn chế ở các bệnh nhân CKD cho tiên đoán dự trữ sắt tủy xương và đáp ứng sinh hồng cầu với bổ sung sắt^16-21,40,45 (Hình 1 và 2). Sử dụng chúng bị ảnh hưởng xa hơn bởi sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân trong thay đỗi dự trữ sắt⁴⁶.

Hình 1: đường cong đặc trưng hoạt động của người nhận (ROC), kiểm chứng sử dụng xét nghiệm tình trạng sắt để phân biệt thiếu sắt từ các bệnh nhân không được nghiên cứu. Reprinted with permission from Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO et al. A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int 2005; 68: 2846–2856;45 accessed http://www.nature.com/ki/journal/v68/n6/  full/4495631a.html.

Hình 2: Độ nhạy và độ đặc hiệu của TSAT và ferritin huyết thanh và sự phối hợp (TSAT+ferritin) và sắt tủy xương (BM iron) để xác định điều chỉnh đáp ứng sinh hồng cầu dương tính (Tăng Hb >10g/l với sắt IV ở 100 bệnh nhân không lọc máu có CKD (Khu vực dưới đường cong ROC). Reproduced with permission from American Society of Nephrology⁴⁰ from Stancu S, Barsan L, Stanciu A et al. Can the response to iron therapy be predicted in anemic nondialysis patients with chronic kidney disease? Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 409–416; permission conveyed through Copyright Clearance Center; accessed http: http:// cjasn.asnjournals.org/content/5/3/409.long

Bằng chứng hỗ trợ khuyến cáo các mức độ TSAT và ferritin đặc biệt với điều trị sắt mà điều trị sắt được bắt đầu hoặc ‘các mục tiêu’ cho điều trị sắt là khá hạn chế, với rất ít RTC^16-21. Không có thử nghiệm can thiệp sắt nào có đủ mức độ mạnh hoặc đủ thời gian để đánh giá tính an toàn lâu dài và không có nghiên cứu nào chỉ ra các lợi ích lâm sàng, hiệu quả kinh tế, cũng như so sánh lợi ích-nguy cơ của sử dụng các mức độ TSAT và ferritin khác nhau cho chẩn đoán thiếu sắt hoặc như một điểm nút cho bổ sung sắt.

Work Group tìm kiếm các mục tiêu sắt được khuyến cáo mà cân bằng độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán với giả định tính an toàn. Các khuyến cáo thực hành lâm sàng trước đây (KDOQI 2006 và các tổ chức khác), phần lớn dựa vào quan điểm, chỉ ra rằng bổ sung sắt nên được dùng để duy trì ferritin > 200 µg/l ở các bệnh nhân CKD 5HD và > 100 µg/l ở bệnh nhân CKD ND và CKD 5PD với TSAT >20% ở toàn bộ bệnh nhân CKD. Các hướng dẫn đó được chỉ ra rằng là không đủ bằng chứng để khuyến cáo đường dùng thường quy tiêm tĩnh mạch khi ferritin > 500 µg/l.

Hầu hết bệnh nhân CKD có mức độ ferritin > 100 µg/l có dự trữ sắt tủy xương bình thường^16-21, nhưng nhiều bệnh nhân đó sẽ có tăng nồng độ hemoglobin và/hoặc giảm liều ESA nếu vẫn được cung cấp sắt^{16,23,30,31,40,45}. Một phần đáng kể bệnh nhân CKD có thiếu máu và TSAT >20% đáp ứng bổ xung sắt với việc tăng nồng độ hemoglobin và/hoặc giảm liều ESA. Do đó, đối với bệnh nhân không được bổ sung sắt, chúng tôi đề nghị thêm sắt ở các bệnh nhân CKD thiếu máu với TSAT < 30% và ferritin huyết thanh < 500 µg/l nếu mong muốn tăng nồng độ hemoglobin, đặc biệt nếu dự định tránh truyền máu và giảm các triệu chứng liên quan đến thiếu máu, và/hoặc giảm liều ESA, sau khi cân nhắc các nguy cơ của đường dùng sắt. Tính an toàn của cung cấp sắt để cố duy trì TSAT > 30% và ferritin > 500 µg/l đã chỉ được nghiên cứu trong rất ít bệnh nhân. Chúng tôi không khuyến cáo sử dụng thường quy bổ sung sắt ở các bệnh nhân có TSAT > 30% hoặc ferritin > 500 µg/l khi mà, như đã nói ở trên, lợi ích và nguy cơ đã không được nghiên cứu thích hợp. Ở toàn bộ bệnh nhân nhận sắt, điều này quan trọng để cân đối cả độc tính trong thời gian ngắn và lâu dài liên quan với điều trị sắt và loại trừ sự xuất hiện của nhiễm trùng hoạt động (Khuyến cáo 2.4) trước khi bắt tay vào một thời gian điều trị sắt tiêm tĩnh mạch.

Chỉ có rất ít bằng chứng với mức hạn chế ở các bệnh nhân CKD mà đưa bất kỳ thông tin quyết định nào xác định giới hạn trên cho tình trạng sắt trong hướng dẫn điều trị sắt^47,48. Các hướng dẫn trước đây, như hướng dẫn KDOQI 2006 và hướng dẫn khác, giới hạn trên của ferritin huyết thanh đặc hiệu mà điều trị sắt IV nhìn chung không được khuyến cáo^8,49-52, các giới hạn trích dẫn thông thường là 500-800 µg/l. Tuy nhiên, lại không có RCT nào và ít nghiên cứu đã kiểm chứng hiệu của và tính an toàn của cung cấp sắt IV để duy trì mức độ ferritin 500 – 800 µg/l. Hầu hết các nghiên cứu là hồi cứu và một ít nghiên cứu tiến cứu có số lượng bệnh nhân nhỏ và thời gian thực hiện ngắn, sử dụng các kết quả đại diện như hemoglobin và liều ESA hơn là các kết quả bệnh nhân đầy đủ hơn như nguy cơ nhiễm trùng và tỷ lệ tử vong. Trong hầu hết các bệnh nhân có TSAT > 30% hoặc ferritin > 500 µg/l, đáp ứng sinh hồng cầu đơn độc thấp (tăng hemoglobin và/hoặc giảm liều ESA). Trong một RCT lựa chọn các bệnh nhân CKD 5HD có thiếu máu, với ferritin 500-1200 µg/l và TSAT <20%, các bệnh nhân được tăng 25% liều epoetin và được lựa chọn ngẫu nhiên vào nhóm không dùng sắt (nhóm chứng) hoặc sắt tĩnh mạch 1000 mg. Ở thời điểm 6 tuần, Hemoglobin tăng cao hơn ở nhóm sắt IV⁵³. Nghiên cứu này không cân nhắc đến lựa chọn các mức độ mục tiêu cho ferritin và TSAT trong hướng dẫn này bởi nó được nghiên cứu ở một nhóm bệnh nhân hạn chế, toàn bộ bệnh nhân được tăng liều ESA. Số lượng bệnh nhân quá nhỏ và thời gian quan sát quá ngắn để đánh giá các kết quả lâm sàng quan trọng hoặc độc tính một cách đầy đủ (Bảng bổ sung 2-4 online)

Các nồng độ ferritin cao trong một số nghiên cứu liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn, nhưng liệu tăng cao nồng độ ferritin là một dấu hiệu của quá liều sắt hay là phản ứng cấp tính không đặc hiệu vẫn chưa rõ ràng. Ở nồng độ ferritin cao hơn, có một số bằng chứng chỉ ra rằng lắng đọng sắt ở gan tăng cao^54,55. Di chứng lâm sàng đã không được ghi chép dù lắng đọng sắt ở gan có lẽ sẽ là mối quan ngại đặc biệt ở các bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C (HCV)⁵⁶. Trong khi một số dữ liệu có sự liên kết nồng độ ferritin ở các bệnh nhân hemochromatosis (một bệnh lắng đọng sắt quá nhiều ở tạng như tim, gan, tụy, khớp) và lắng đọng sắt ở tạng ghép ở các bệnh nhân không có CKD⁵⁷, vẫn chưa có sự rõ ràng là phát hiện này có liên quan đến bệnh nhân CKD hay có nên sử dụng để hướng dẫn thực hành lâm sàng ở các bệnh nhân CKD.

Ngoài điểm nhấn mạnh trên nồng độ ferritin như một yếu tố tiên đoán các kết quả, một số nghiên cứu quan sát đã kiểm chứng mối liên quan giữa các kết quả và số lượng sắtbổ sung. Một nghiên cứu thấy không có bất lợi nào liên quan giữa tỷ lệ sống 2 năm khi sử dụng liều sắt IV trên 6 tháng với liều ≤ 1000 mg, nhưng tỷ lệ tử vong tăng cao có ý nghĩa thống kê đối với liều sắt > 1000 mg (HR điều chỉnh 1.09; 95% CI 1.01 – 1.17 cho > 1000 mg đến 1800 mg và 1.18; 95%CI 1.09-1.27 cho > 1800 mg)³³. Tuy nhiên, sau khi sử dụng phương pháp đa biến tính cho các phép tính thay đổi theo thời gian của bổ sung sắt và các thông số khác, không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê nào giữa bất kỳ mức độ sắt bổ sung và tỷ lệ tử vong. Một nghiên cứu hồi cứu khác sử dụng điều chỉnh đa biến và phụ thuộc thời gian cho trường hợp thấy rằng liều sắt IV lên đến 400 mg/tháng có liên quan đến tỷ lệ tử vong so sánh với liều > 400 mg/tháng³⁵ (Bảng bổ xung online 5)

Work Group đã đồng thuận rằng đường dùng sắt IV không nên là đường dùng thường quy ở bệnh nhân có mức độ ferritin huyết thanh mà nhất quán > 500 µg/l. Ở các bệnh nhân có Hb dưới mức mong muốn mà điều trị liều ESA cao, hoặc những người điều trị ESA không liên tục (đối với trường hợp bệnh nhân CKD có bệnh ác tính), một điều trị thử với đường dùng sắt IV (một thời gian dùng đơn độc lên đến 1000 mg trong khoảng vài tuần mà có thể nhắc lại khi cần thiết) có thể thực hiện ở các bệnh nhân có ferritin huyết thanh > 500 µg/ sau khi đã cân nhắc đến các độc tính cấp và nguy cơ lâu dài. Các quyết định điều trị sau này nên dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, bao gồm xu hướng TSAT, ferritin, và mức độ Hb, và liều ESA và sự đáp ứng.

Các mức độ ferritin cần được giải thích với chú ý ở các bệnh nhân có tình trạng viêm mà họ không tiên đoán được dự trữ sắt hoặc đáp ứng với điều trị sắt trong một cách thức tương tự với trường hợp mà không có viêm. Trong sự không có mặt của bằng chứng lâm sàng của nhiễm trùng hoặc quá trình viêm, đánh giá CRP có thể được đề nghị mà sự xuất hiện của viêm tiềm ẩn mà có thể liên quan với tăng cao mức độ ferritin và đáp ứng ESA kém (Bảng bổ xung 6 online).

Xét nghiệm tình trạng sắt khác không được sử dụng rộng rãi như TSAT và ferritin như tỷ lệ phần trăm tế bào hồng cầu nhược sắc, thành phần Hb hồng cầu lưới, kẽm protoporphyrin, và receptor transferrin hòa tan có thể được sử dụng đánh giá tình trạng sắt, nhưng ít được nghiên cứu tốt^22,23.

Không có bằng chứng rằng mục tiêu ferritin cao hơn 200 µg/l là ngưỡng thích hợp hay không thích hợp ở bệnh nhân CKD 5HD trẻ em. Không có sự thay đổi sau này được tạo ra so với hướng dẫn KDOQI 2006 ở trẻ em CKD và thiếu máu, được khuyến cáo mục tiêu ferritin cao hơn 100 µg/l cho CKD 5HD, cũng như cho CKD 5PD và CKD ND ở người không được điều trị ESA⁵⁸.

Điều trị sắt

Một quyết định cho một bệnh nhân điều trị sắt nên dựa trên đánh giá sự tăng lên nồng độ HGB mong muốn, đó là, tránh truyền máu hoặc giảm các triệu chứng liên quan đến thiếu máu, và các tác dụng bất lợi của bổ sung sắt, cả đường uống và IV, được cân đối thích hợp với các lợi ích lâm sàng. Bổ sung sắt đó có thể ở dạng đường uống hoặc IV. Sử dụng sắt tiêm bắp đã bị bỏ. Đường dùng thường quy nào cũng đều có ưu và nhược điểm riêng. Đường uống không đắt tiền, tính sẵn có, và không cần đường vào mạch máu, đặc biệt ở những bệnh nhân CKD không điều trị HD. Nó không có liên quan đến các tác dụng phụ bất lợi nhưng tác dụng trên đường tiêu hóa hay gặp và có thể sự tuân thủ là hạn chế. Điều này, cùng với sự thay đổi trong hấp thu của đường tiêu hóa, làm giảm hiệu quả của sắt uống. Sắt IV tránh được các hạn chế về sự tuân thủ thuốc và có hiệu quả trong điều trị thiếu sắt, nhưng cần đường vào mạch máu IV và có liên quan không thường xuyên nhưng lại là các phản ứng nặng. Các quyết định về đường dùng sắt ưu tiên nên tính toán đến các cân nhắc mức độ nặng của thiếu máu và thiếu sắt, đáp ứng, dung nạp và sự tuân thủ của đường uống trước đó, chi phí, và sự giảm bớt của đường vào mạch máu cân bằng với mong muốn bảo vệ vị trí đường vào mạch máu.

Ở các bệnh nhân CKD ND, bằng chứng hỗ trợ sẵn có cho một ưu điểm hiệu quả của IV so sánh với đường uống dù tác dụng là khá nhỏ, với sự khác biệt HGB trung bình là 3,1 g/l^45,59-63. Liệu lợi ích trên HGB nhỏ đó của sắt IV ở các bệnh nhân CKD ND là có ý nghĩa lâm sàng hay biện minh các nguy cơ nhỏ của các biến cố nghiêm trọng và các nguy cơ lâu dài chưa được biết là không rõ ràng. Sự đồng thuận của Work Group là làm rõ xác định ưu điểm hay ưu tiên đối với sắt đường IV so sánh với đường uống đã không được hỗ trợ bởi các bằng chứng sẵn có của các bệnh nhân CKD ND. Do đó, ở các bệnh nhân đó, đường dùng thường quy có thể là cả IV hoặc uống. Ở một số bệnh nhân mong muốn không cắm kim tĩnh mạch (bảo vệ đường vào mạch máu), đặc biệt là những người có thiếu sắt nhẹ, nên bắt đầu thử nghiệm sắt uống.

Sắt uống được kê thông thường xấp xỉ 200 mg sắt nguyên tử hàng ngày (với ferrous sulfate là 325 mg 3 lần mỗi ngày; mỗi viên cho 65 mg sắt nguyên tử). Liều hàng ngày thấp hơn có thể hữu ích và dung nạp tốt hơn ở một số bệnh nhân. Dù ferrous sulfate sẵn có và không đắt tiền, sắt uống khác có thể được sử dụng; không có bằng chứng đáng kể nào đề nghị các dạng sắt uống khác hiệu quả hơn ferrous sulfate hoặc có ít tác dụng phụ hơn. Nếu mục tiêu của bổ xung sắt uống không đáp ứng trong 1-3 tháng, nó có thể là thích hợp bổ xung sắt IV với các tuyên bố khuyến cáo trên và thảo luận sau.

Có bằng chứng hỗ trợ cho ưu tiên dùng đường tĩnh mạch ở các bệnh nhân CKD 5HD bắt nguồn từ các RCT và các nghiên cứu khác so sánh sắt IV với sắt uống và giả dược, có hoặc không có điều trị ESA^{27,32,62,64,65}. Trong hầu hết các nghiên cứu đó, đường dùng sắt IV mang đến tăng HGB lớn hơn, với liều ESA thấp hợn, hoặc cả hai. Ở các bệnh nhân CKD 5HD, đường vào mạch máu luôn sẵn sàng và thuận tiện cho đường dùng IV trong quá trình HD hỗ trợ thêm bằng sở thích cho đường dùng IV thường quy ở các bệnh nhân đó.

Các hướng dẫn thiếu máu CKD trước đây⁵⁰, bệnh nhân CKD 5PD được chú ý tương tự như bệnh nhân CKD ND hơn là bệnh nhân CKD 5HD trong sự cần thiết và đáp ứng với sắt, cũng như khi họ không có đường vào mạch máu cho đường dùng IV. Các nghiên cứu hạn chế của đường dùng sắt ở bệnh nhân CKD 5PD chỉ ra rằng sắt uống có hiệu quả bị hạn chế và sắt IV ưu điểm hơn sắt uống ở mục đích đạt được nồng độ HGB và liều ESA. Hậu quả, đường dùng thường quy này được ưu tiên cho bệnh nhân đó, dù mong muốn khả năng tạo đường vào mạch máu trong tương lai phải được chú ý ở các bệnh nhân đó^66-70.

Sắt IV có thể cung cấp một liều đơn lớn hoặc nhiều liều nhỏ nhắc lại phụ thuộc vào loại sắt IV được sử dụng (với liều một lần cao nhất thay đổi bởi công thức đặc biệt của thuốc). Phổ biến trong thực hành để cung cấp trong thời gian bắt đầu của số lượng sắt IV xấp xỉ khoảng 1000 mg; liều này có thể nhắc lại nếu liều ban đầu không hiệu quả với tăng Hb và/hoặc giảm liều ESA và nếu TSAT vẫn còn ≤ 30% và ferritin vẫn còn ≤ 500 µg/l³⁸.

Quyết định về điều trị sắt liên tục nên tính đến các chú ý gần đây về đáp ứng của bệnh nhân với điều trị sắt, xét nghiệm tình trạng sắt (TSAT và ferritin), nồng độ Hb, đáp ứng ESA và liều ESA ở các bệnh nhân được điều trị ESA, sự mất máu liên tục, xu hướng của mỗi thông số, và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Ferritin và TSAT không nên đo đến khi trước một tuần sau khi hầu hết liều sắt IV đã được dùng. Cân nhắc nhu cầu sắt cần và đánh giá sự liên tục mất sắt để có liều sắt IV sau. Mất máu nên được giảm thiểu ở bệnh nhân CKD ND và CKD 5PD, trong khi đã được báo cáo là mất 1 – 2 g sắt mỗi năm ở bệnh nhân CKD 5HD liên quan đến quy trình HD và liên quan đến các tình huống khác^71-73. Do đó, một sự rõ ràng cần tiếp tục bổ xung sắt ở bệnh nhân CKD ND và CKD 5PD hoặc nhiều hơn 1-2 g/năm ở bệnh nhân CKD 5HD nên được nhắc nhở đánh giá cho nguồn gốc của mất máu hoạt động. Cần thiết nhấn mạnh chú ý đến xu hướng trong xét nghiệm tình trạng sắt bằng xem xét bệnh nhân với giảm mức độ TSAT và ferritin mà có thể là dấu hiệu của chảy máu tiêu hóa hoặc mất máu quá nhiều liên quan đến lọc máu. Một ví dụ khác, tăng mức độ TSAT và ferritin có thể chỉ ra bổ xung sắt quá nhiều. Cuối cùng, tăng mức độ ferritin kèm theo giảm TSAT và mức độ Hb, đề nghị là có tình trạng ngăn chặn hệ võng lưới nội mô trung gian viêm¹⁴.

Có hai phương pháp tiếp cận điều trị phổ biến để duy trì hoặc liên tục điều trị sắt IV ở các bệnh nhân CKD 5HD: (1) bổ xung sắt định kỳ, bao gồm một loạt liều sắt IV được thêm theo thời gian để duy trì dự trữ sắt bất cứ khi nào xét nghiệm sắt chỉ ra là thiếu sắt hoặc giảm dưới mức độ mục tiêu đặc hiệu; hoặc (2) điều trị duy trì, bao gồm các liều nhỏ được thêm theo khoảng cách định kỳ để duy trì tình trạng sắt ổn định trong các giới hạn đặc biệt với dự định tránh thiếu sắt và giảm các thông số sắt dưới mức độ đặc hiệu. Các bằng chứng hạn chế đề nghị rằng duy trì sắt IV định kỳ ở các bệnh nhân CKD 5HD liên quan với sử dụng liều ESA thấp hơn và có thể có liều sắt tích lũy thấp hơn^41,74,75 nhưng dữ liệu đó là không đủ hỗ trợ một khuyến cáo về bất kỳ chiến lược liều sắt IV đặc biệt nào trong cộng đồng bệnh nhân này. Bởi vì tính chất tự nhiên của lâm sàng với các bệnh nhân CKD 5PD, bổ xung sắt IV thường được cung cấp ở một khoảng cách thời gian thăm khám (như hàng tháng).

Nói toàn diện, TSAT và ferritin như khuyến cáo ở trên là thích hợp cho trẻ em có CKD và điều trị ESA. Tuy nhiên, không có bằng chứng rằng mục tieu ferritin cao hơn 200 µg/l là ngưỡng thích hợp hay không thích hợp ở các bệnh nhân CKD HD trẻ em. Không có sự thay đổi so với hướng dẫn KDOQI 2006 ở trẻ em CKD có thiếu máu, mà được khuyến cáo mục tiêu ferritin lớn hơn 100 µg/l cho CKD 5HD, cũng hnư CKD 5PD và CKD ND đang điều trị ESA⁵⁸.

GIẢI THÍCH

Trong sự thiếu vắng của các thử nghiệm lâm sàng thiết kế đặc biệt xác định tần xuất tối ưu cho xét nghiệm tình trạng sắt, và thích hợp với các hướng dẫn trước đây⁵⁰, Work Group đồng thuận rằng bệnh nhân điều trị ESA, bất kể có được điều trị sắt không, nên kiểm tra tình trạng sắt ít nhất mỗi 3 tháng. Sự giảm xuống của TSAT và/hoặc nồng độ ferritin dường như phản ánh sự mất máu liên tục hoặc việc sử dụng nguồn dự trữ sắt hiện có, và có thể được sử dụng ước tính nhu cầu thích hợp cần cho tương lai hoặc bổ sung sắt thêm. Ở các bệnh nhân điều trị sắt uống, tình trạng sắt được xét nghiệm để đánh giá sự tuân thủ với điều trị sắt. Tăng các mức độ TSAT và/hoặc ferritin có thể chỉ ra điều trị sắt bị vượt quá và có thể cần dừng hoặc giảm liều. Tăng nồng độ ferritin trong mối liên quan đến mức độ TSAT ổn định hoặc giảm có thể chỉ ra sự xuất hiện của tình trạng viêm, nhiễm trùng, hoặc các tình huống lâm sàng khác bao gồm giai đoạn phản ứng cấp trong quá trình mà thời điểm thích hợp của thêm sắt liên tục có thể cần được đánh giá lại¹⁴.

Trong một vài trường hợp, xét nghiệm tình trạng sắt thường xuyên hơn có thể phù hợp, bao gồm sau khi bắt đầu điều trị ESA hoặc sắt hoặc khi liều hoặc tần xuất liều ESA tăng lên. Xét nghiệm tình trạng sắt rất quan trọng trong đánh giá các bệnh nhân đáp ứng thấp với điều trị ESA.

Bất chấp thiếu dữ liệu đặc hiệu ở cộng đồng CKD trẻ em, khuyến cáo này được cân nhắc sử dụng cho trẻ em khi không có lý do nào đề nghị khuyến cáo khác. Kể từ khi hướng dẫn KDOQI 2006 cho thiếu máu ở bệnh nhân CKD trẻ em⁵⁸, không có bằng chứng mới về điều trị sắt cho trẻ em CKD được công bố. Đề nghị bổ sung sắt uống ở trẻ em là 2 – 6 mg/kg/ngày của sắt nguyên tử chia ra 2 – 3 lần^76-77. Một RCT có 35 trẻ CKD đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với cả liều sắt dextran IV theo trọng lượng hoặc liều sắt uống 6 mg/kg/ngày. Chỉ nhóm sắt dextran IV tạo ra một sự tăng lên đáng kể trong nồng độ ferritin huyết thanh và cho thấy giảm liều ESA có ý nghĩa cần để duy trì mức độ Hb mục tiêu⁷⁸. Một RCT quốc tế mù đôi đa trung tâm điều tra tính an toàn và hiệu quả của hai phác đồ (1,5 mg/kg hoặc 3 mg/kg) của ferric gluconate ở các trẻ HD thiếu sắt đồng thời điều trị ESA. Hình thái hiệu quả và an toàn được so sánh, không có biến có bất lợi nào với cả hai phác đồ⁷⁹. Dựa trên nghiên cứu này, khuyến cáo cho bắt đầu điều trị ferric gluconate là 1,5 mg/kg với 8 liều cho trẻ CKD 5HD thiếu sắt, điều chỉnh liều sau này theo TSAT và/hoặc mức độ ferritin^79,80. Sắt sucrose đã được sử dụng ở trẻ CKD⁸¹, nhưng, không có RCT nào được công bố trong cộng đồng này. Dù nó không phải là không phổ biến ở trẻ CKD ND và CKD 5PD cả không đáp ứng với hoặc dung nạp với điều trị sắt uống, sự cần thiết đối với đường vào mạch máu của tiêm tĩnh mạch cho điều trị sắt và đường tiêu hóa thường làm hạn chế sử dụng của nó ở trẻ em.

CÁC CHÚ Ý ĐIỀU TRỊ SẮT

GIẢI THÍCH

Bất kỳ dạng nào của sắt IV có thể liên quan đến khả năng các phản ứng bất lợi cấp tính^81-91. Triệu chứng phổ biến là tụt huyết áp và khó thở, mà các trường hợp tồi tệ nhất có thể rất thảm khốc với hình thái của sốc phản vệ. Nguyên nhân của các phản ứng không được chỉ ra đầy đủ, nhưng có thể bao gồm cơ chế miễn dịch và/hoặc giải phóng sắt tự do vào tuần hoàn với phản ứng của stress oxy hóa. Cơ chế của phản ứng có thể khác nhau đối với cac loại sắt khác nhau. Phần lớn sắt dextran liên quan đến đặc tính phản ứng của sốc phản vệ. Tốc độ của các phản ứng đó được ước tính xảy ra trong khoảng 0.6-0.7% bệnh nhân. Tốc độ biến cố tác dụng bất lợi nghiêm trọng có thể thấp hơn với sắt dextran trọng lượng phân tử thấp so sánh với sắt dextran trọng lượng phân tử cao^92-96.

Với sắt IV không dextran, người ta tin rằng phản ứng phản vệ và các phản ứng nặng khác và các phản ứng đe dọa chức năng sống ít gặp hơn, nhưng điều này chưa được chứng minh tốt. Các phản ứng nghiêm trọng bao gồm tụt huyết áp, cả khi không phổ biến, với toàn bộ các dạng sắt IV không dextran. Do toàn bộ các dạng của sắt IV có thể liên quan đến các phản ứng nghiêm trọng ngay lập tức, chúng nên được sử dụng với sự cảnh giác cao. Khi tốc độ của các phản ứng đó với sắt dextran có thể lớn hơn, chúng tôi khuyến cáo rằng các thuốc và phương tiện cấp cứu và người được đào tạo để đánh giá và điều trị các phản ứng bất lợi nghiêm trọng là sẵn có khi liều sắt dextran bắt đầu được dùng. Dữ liệu ủng hộ khuyến cáo đó cho liều ban đầu của sắt không dextran là không mạnh. Ở Hoa Kỳ, FDA yêu cầu ghi nhãn bắt buộc đối với ferumoxytol quy định rằng các bệnh nhân được theo dõi 60 phút sau khi dùng sắt. Điều này có thể là lời khuyên hợp lý cho toàn bộ các loại sắt IV, bao gồm cả các loại sắt mới như ferric carboxymaltose và sắt isomaltoside. Đối với các chuyên gia kê đơn mỗi loại sắt IV nên hiểu biết về hình thái an toàn và độc tính và nhãn cảnh báo sản phẩm và khuyến cáo đường dùng, cũng như theo dõi bệnh nhân trong và sau điều trị.

Sắt  và nhiễm trùng

GIẢI THÍCH

Sắt tạo điều kiện cho sự phát triển và tăng sinh của hầu hết tác nhân gây bệnh bao gồm nhiều loại vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng, giun sán, và cũng có tác dụng lên chức năng miễn dịch và đáp ứng vật chủ với các vi sinh vật⁹⁷. Có bằng chứng về mặt lý thuyết và kinh nghiệm để đề nghị rằng dùng sắt có thể làm trầm trọng thêm nhiễm trùng đang diễn ra nhưng bằng chứng về mặt lâm sàng là thiếu. Ở mô hình động vật thực nghiệm, quá tải sắt gây ra mất chức năng kiểm soát nhiễm khuẩn, đặc biệt với vi khuẩn nội bào hoặc nấm^98-101. Ở người, quá tải sắt ở mô được chú ý là một yếu tố tạo thuận lợi cho các nhiễm trùng chủ yếu và không thuận lợi về mặt lâm sàng trong thời gian nhiễm trùng. Dữ liệu ở các bệnh nhân CKD đang mâu thuẫn^102-104. Khi mà các bằng chứng gần đây không cung cấp câu trả lời rõ ràng để biết liệu nhóm các bệnh nhân CKD có tăng nguy cơ nhiễm trùng, hoặc có các kết quả kém hơn với nhiễm trùng khi thiếu máu được điều trị với sắt, Work Group đề nghị rằng sắt IV không nên được dùng khi bệnh nhân đang có nhiễm trùng toàn thân hoạt động. Điều chỉnh lâm sàng là cần thiết ở mỗi cá nhân để đánh giá xem có sự cần thiết ngay lập tức cho sắt IV (đối lập với chậm điều trị đến khi giải quyết nhiễm trùng), khả năng đạt được lợi ích từ liều sắt IV trong mối thiết lập của nhiễm trùng  hoạt động và mức độ nặng của nhiễm trùng.

NGHIÊN CỨU CÁC KHUYẾN CÁO

Phần lớn liên quan đến xét nghiệm tình trạng sắt và sử dụng của bổ xung sắt, đặc biệt là IV, ở các bệnh nhân CKD toàn bộ các giai đoạn vẫn còn chưa được biết. Thiếu nghiêm trọng các nghiên cứu (trial) tiến cứu lớn với đánh giá các kết quả đầy đủ và độc tính; ngoài ra, hầu hết các nghiên cứu là ngắn và nhỏ với tâm điểm nguyên phát là trên các kết quả đại diện như tăng mức độ Hb và giảm liều ESA. Một số câu hỏi quan trọng nên được chỉ ra trong các nghiên cứu trong tương lai có lẽ bao gồm:

• So sánh cân bằng lợi ích – nguy cơ của rất nhiều chiến lược điều trị mà bao gồm tỷ lệ liều ESA và bổ xung sắt để đạt được mức độ Hb?
• Có vai trò không, và nếu có thì trong trường hợp gì, cho quản lý thiếu máu ở bệnh nhân CKD với điều trị sắt đơn độc, không có điều trị ESA (hoặc với chỉ điều trị ESA cho các mức độ Hb đặc biệt thấp)?
• Độc tính kéo dài quan trọng của bổ xung sắt IV có không, và nếu có trong trường hợp nào và nhóm bệnh nhân nào?
• Đường dùng sắt IV, có hay không có tăng liều ESA đồng thời, an toàn của lợi ích lâm sàng, ở các bệnh nhân có ferritin > 500 – 800 µg/l không?
• Xét nghiệm nào tốt nhất để hướng dẫn quyết định bắt đầu, điều trị liên tục, và dừng bổ xung sắt?
• Sắt gần đây và quản lý thiếu máu ở các bệnh nhân CKD trẻ em có thích hợp không?

SỰ CHỐI BỎ

Trong khi mọi nỗ lực được tạo ra bởi nhà xuất bản, các nhà biên tập và INS để xem rằng không có dữ liệu, quan điểm hoặc tuyên bố không chính xác hoặc lỗi xuất hiện trong tài liệu này, chúng tôi ước muốn làm nó trở lên rõ ràng rằng các dữ liệu và quan điểm xuất hiện trong bài viết và các quản bá ở đây là trách nhiệm của người đóng góp, người lưu trữ, hoặc người quảng bá. Theo đó, các nhà xuất bản và INS, nhà biên tập và các nhà tuyển dụng, văn phòng và cơ quan không chấp nhận trách nhiệm pháp lý cho các hậu quả của bất kỳ dữ liệu, quan điểm, hoặc tuyên bố không chính xác hoặc lỗi nào. Trong khi mọi nỗ lực được tạo ra để đảm bảo rằng liều thuốc và định lượng khác xuất hiện là chính xác, bạn đọc được khuyên rằng các phương pháp và kỹ thuật mới trong sử dụng thuốc, và được kê trong tài liệu này, nên chỉ được thực hiện kết hợp với tài liệu được công bố bởi chính nhà sản xuất.

CÁC TÀI LIỆU BỔ XUNG

Bảng bổ xung 2: Bảng tổng hợp các RCT kiểm chứng hiệu  hiệu quả của sắt IV+EPO so với chỉ EPO ở các bệnh nhân CKD HD (chuyên mục kết quả).

Bảng bổ xung 3: Bảng tổng hợp các RCT kiểm chứng hiệu quả của sắt IV+EPO so với chỉ EPO ở các bệnh nhân CKD HD (kết quả liên tục).

Bảng bổ xung 4: Bảng tổng hợp các biến cố bất lợi trong các RCT kiểm chứng hiệu quả của sắt IV+EPO so với chỉ EPO ở các bệnh nhân CKD HD (kết quả liên tục).

Bảng tổng hợp 5: Liên quan giữa tích lũy liều sắt và kết quả lâm sàng trong các phân tích đa biến

Bảng tổng hợp 6: Liên quan giữa tình trạng sắt và kết quả lâm sàng trong các phân tích đa biến

Các bảng bổ xung được liên kết với bản online của tài liệu ở địa chỉ: http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/anemia.php