CHƯƠNG 3: SỬ DỤNG ESA VÀ CÁC LOẠI THUỐC KHÁC^* ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN CKD

*Trừ sắt đã được thảo luận ở Chương 2

KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease – August (2), 2012

Dịch: BSCKI Nguyễn Thanh Hùng – PTTK Hội Lọc máu Việt Nam

TỔNG QUAN

Erythropoietin người tái tổ hợp (rHuEPO) được giới thiệu và đưa vào thực hành lâm sàng trong những năm 1980 đã tạo ra bước đột phá trong điều trị thiếu máu ở các bệnh nhân CKD. Sự phát triển của rHuEPO với mục đích thay thế EPO nội sinh không được thận sản xuất đầy đủ liên quan đến tiến triển CKD. Vẫn còn không có sự rõ ràng liệu nguyên nhân chính của thiếu máu là mất khả năng sản xuất EPO nội sinh hay giảm sự cảm thụ oxy, như đã được đề cập nhiều trong thời gian gần đây¹⁰⁵.

Trong những năm đầu tiên, rHuEPO đã được các chuyên gia thận học coi như một điều trị có ích cho bệnh nhân lọc máu kéo dài, những người mà chỉ số hemoglobin giảm xuống rất thấp, bị phụ thuộc vào truyền máu. Lợi ích ngay lập tức của rHuEPO ở các bệnh nhân CKD với mức độ thiếu máu nặng và có các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến thiếu máu là rõ ràng. Ngoài ra, giảm sự cần thiết của truyền máu là một lợi ích khác, kết quả là giảm được các bệnh lý virus lây truyền qua đường máu, như viêm gan B, viêm gan C, ít tính tự mẫn cảm, ảnh hưởng với thời gian chờ đợi kéo dài hoặc mất khả năng nhận được thận ghép, đào thải tạng ghép, và ít hemosiderosis truyền máu (một bệnh lý rối loạn quá tải sắt do truyền máu gây ra sự tích lũy hemosiderin tại mô)^106-109.

Sau khi ứng dụng rHuEPO vào trong thực hành lâm sàng, nó đã hạn chế hầu hết các dạng nặng của thiếu máu ở một lượng bệnh nhân lọc máu. Với những ưu điểm đó, sử dụng rHuEPO đã được mở rộng với phần lớn bệnh nhân lọc máu có thiếu máu do thận, và sau này là các bệnh nhân CKD 4-5 thiếu máu ở các nước mà rHuEPO dù có giá thành cao đã không hạn chế số lượng bệnh nhân có điều kiện cho điều trị này.

Mục tiêu hemoglobin đã tăng lên, thường là trong khoảng của chỉ số bình thường. Một cách lý tưởng, thiếu máu nên được điều chỉnh hoàn toàn dựa vào các bệnh lý và được chứng minh bởi rất nhiều nghiên cứu quan sát mối quan hệ ngược chiều giữa nồng độ hemoglobin trong khoảng bình thường và các kết quả trung gian như phì đại thất trái (LVH)^115,116, cũng như các kết quả “cứng” như các biến cố tim mạch^111-113, điều trị nội trú¹¹⁴, và tử vong^115,116. Chú ý, một nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các bệnh nhân CKD 5D với nồng độ hemoglobin tự nhiên lớn hơn 120 g/l đã không tăng nguy cơ tử vong¹¹⁷. Tuy nhiên, đề nghị đã được lấy ra từ nghiên cứu dịch tễ học cho rằng thiếu máu nên được điều chỉnh hoàn toàn ở các bệnh nhân CKD đã không được hỗ trợ bởi nghiên cứu Normal Hematocrit Study ở các bệnh nhân CKD 5D¹¹⁸ và nhiều thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCTs) được tiến hành trong các đoàn hệ bệnh nhân CKD lớn (Bảng bổ xung 7 online).

Ở các bệnh nhân CKD 5D, nồng độ hemoglobin thường giảm xuống dưới 80 g/l nếu không được điều trị thiếu máu, trong khi các bệnh nhân CKD ND có nồng độ hemoglobin cao hơn, trừ khi bệnh nhân đã ở rất gần với lọc máu hoặc có nguyên nhân khác của thiếu máu. Quyết định điều trị ESA nên dựa trên bằng chứng từ các RCT. Tuy nhiên tồn tại sự không đồng nhất một cách đáng kể trong các RCT được tiến hành để đánh giá điều trị ESA, đặc biệt trong mối quan hệ với phân loại các bệnh nhân, thiết kế nghiên cứu, hemoglobin ban đầu, hemoglobin mục tiêu, các thông số lâm sàng, và các định nghĩa của cải thiện đầy đủ tình trạng lâm sàng.

Các kết quả khích lệ trong các RCT của ESA bao gồm tỷ lệ tử vong, các điểm cuối về tim mạch và thận, tính an toàn, chất lượng sống (QoL), truyền máu và giá thành. Kết quả QoL là đặc biệt quan trọng cho bệnh nhân CKD 5D và đối với một số có thể quan trọng hơn biến cố tim mạch hoặc tỷ lệ tử vong, khi khả năng sống của họ tương đối ngắn và các triệu chứng thuộc về thiếu máu (như năng lượng thấp, mệt mỏi, giảm chức năng thể chất, và khả năng hoạt động thấp) xảy ra thường xuyên và có thể vô hiệu hóa¹¹⁹. Tuy nhiên, QoL là đặc biệt khó để định lượng như là tầm quan trọng lâm sàng của thay đổi các thông số đo. Hơn nữa, trừ khi đánh giá dưới điều kiện mù đôi nghiêm ngặt, hiệu lực của các thông số QoL thường bị nghi ngờ. Tránh truyền máu là quan trọng, như đã nói ở trên.

Hướng dẫn để điều trị hay không điều trị thiếu máu của CKD cũng phù hợp cho các bệnh nhân CKD 4-5T. Chú ý, truyền máu có thể tăng nguy cơ của phản ứng thải ghép sau khi ghép thận¹²⁰. Ngoài một nghiên cứu ngẫu nhiên gần đây cho thấy rằng điều chỉnh thiếu máu sau ghép thận bằng ESA giảm tiến triển bệnh thận ghép, dù hiệu quả của nó trên các kết quả ‘cứng’ ở cộng đồng bệnh nhân này vẫn chưa rõ ràng.¹²¹.

GIẢI THÍCH

Sau khi chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân CKD, toàn bộ các nguyên nhân có thể điều chỉnh được nên được điều trị trước khi xem xét điều trị ESA. Như đã đề cập toàn bộ ở trên, khuyến cáo này là dựa trên quan sát rằng bổ sung sắt cho các bệnh nhân CKD với sự chứng minh thiếu sắt hoặc mất sắt (‘thiếu sắt chức năng’) nhìn chung dẫn đến tăng hemoglobin (Xem Chương 2). Tuy nhiên, điều chỉnh tình trạng thiếu khác có thể cải thiện thiếu máu. Ở các bệnh nhân có bệnh lý viêm, bao gồm nhiễm virus và vi khuẩn, sự suy giảm tình trạng viêm thường dẫn đến cải thiện hemoglobin.

Có một vài lý do tại sao các nguyên nhân có thể điều chỉnh được ngoài nguyên nhân do thiếu erythropoietin nên được tìm kiếm tích cực. Như trong bất kỳ tình trạng bệnh lý nào, các điều kiện bệnh lý mà có thể điều trị nên điều chỉnh trước tiên. Ví dụ, điều trị ESA không thể có hiệu quả đầy đủ đến khi bệnh lý nhiễm trùng vi khuẩn toàn thân nặng hoặc cường cận giáp thứ phát nặng được điều trị thích hợp (Bảng bổ sung 8 online). Khi một vài yếu tố khác được cho là góp phần vào thiếu máu của CKD, cả khi nghĩ rằng các nguyên nhân chính là mất khả năng tổng hợp EPO của thận, y lệnh điều trị thích hợp là giải quyết toàn bộ các nguyên nhân cơ bản.

GIẢI THÍCH

Điều trị thiếu máu nặng

Bằng chứng khách quan để hỗ trợ điều trị khi nồng độ hemoglobin dưới 90 g/l khá mạnh bởi lợi ích là đáng kể và cải thiện QoL là quan trọng trên lâm sàng. Tuy nhiên, tính an toàn của ESA trong điều trị thiếu máu nặng đã không được đánh giá trong các thử nghiệm đối chứng placebo lớn.

Canadian Erythropoietin Study Group đã báo cáo một RCT mù đôi ở 118 bệnh nhân CKD 5HD năm 1990. ESA đã được sử dụng ở các bệnh nhân có nồng độ hemoglobin < 90 g/l, và ba nhóm ngẫu nhiên được thực hiện (placebo, hemoglobin mục tiêu thấp 95-110 g/l, hemoglobin mục tiêu cao > 110 g/l)¹²². Hemoglobin ban đầu là 70 g/l và truyền máu trung bình 7 lần mỗi năm. Sau 8 tuần, 58% (N=23/40) trong nhóm placebo được truyền máu và chỉ 2.5% (N=1/40) được truyền máu trong nhóm hemoglobin mục tiêu 95-110 g/l và 2.6% (N=1/38) bệnh nhân trong nhóm hemoglobin mục tiêu cao >110 g/l. Sau 6 tháng, cải thiện đáng kể mệt mỏi, chức năng thể chất, và kiểm tra 6 phút đi bộ đã báo cáo cho nhóm hemoglobin thấp so với placebo, nhưng khôngquan sát có cải thiện nào  so sánh nhóm hemoglobin thấp với cao. Trong một RCT mở nhãn chỉ 83 bệnh nhân CKD ND có hemoglobin < 100 g/l, đã báo cáo¹²³ cải thiện có ý nghĩa về năng lượng và chức năng thể chất.

Điều trị thiếu máu trung bình

Có một vài RCT lớn của điều trị ESA mà hemoglobin ban đầu > 100 g/l^118,124-128. Can thiệp được kiểm tra trong các thử nghiệm đó điều chỉnh hoàn toàn thiếu máu với ESA, so sánh với điều chỉnh một phần với ESA trong 5 RCT^{118,124-126,128} và giả dược trong 1 nghiên cứu¹²⁷. Một thiết kế mù đôi là cần thiết để đánh giá đối tượng chính xác hoặc điểm cuối lâm sàng QoL đặc biệt, bắt đầu lọc máu, và đưa ra truyền máu. Đáng chú ý, chỉ 3 trong 6 nghiên cứu là mù đôi – Nghiên cứu Normal Hematocrit Study đã báo cáo năm 1998¹¹⁸, nghiên cứu Canada-Europe Study¹²⁶ đã được báo cáo năm 2005, và nghiên cứu TREAT¹²⁷ năm 2009. Nghiên cứu Scandinavian Study¹²⁵, CREAT¹²⁴ và CHOIR¹²⁸ là các nghiên cứu mở nhãn.

Nghiên cứu Normal Hematocrit Trial bởi Besarab et al¹¹⁸ là nghiên cứu đầu tiên của một loạt RCT mà đặt một sự nghi vấn nghiêm trọng trên giả thiết rằng điều chỉnh đầy đủ thiếu máu nên đạt được ở phần lớn bệnh nhân lọc máu. Một đoàn hệ gồm 1233 bệnh nhân CKD 5HD có triệu chứng suy tim hoặc bệnh tim thiếu máu đã được phân ra nhóm điều chỉnh thiếu máu một phần hoặc hoàn toàn, sử dụng epoetin-alfa. Chỉ số hematocrit đạt được cuối cùng là 31% và 40%, tương ứng. Trong nhóm hematocrit bình thường đã điều trị với epoetin có 183 bệnh nhân tử vong và 19 bệnh nhân nhồi máu cơ tim, tổng số 202 biết cố tim mạch nguyên phát, so sánh với 164 biến cố (150 tử vong, 14 nhồi máu cơ tim) trong nhóm mà thiếu máu được điều chỉnh một phần với epoetin. Tỷ xuất nguy cơ cho điểm cuối nguyên phát là 1.3 (95%CI: 0,9-1.9) mà không thỏa mãn tiêu chí đặc biệt cho ý nghĩa thống kê (cả khi chỉ số p là 0.03) sau khi điều chỉnh cho các phân tích tạm thời. Nghiên cứu đã bị dừng sớm trong tình huống mà giả thiết ban đầu dường như không được bảo vệ và can thiệp đã dẫn đến các tổn hại: 39% có tắc đường vào mạch máu trong nhóm mục tiêu can thiệp và 29% trong nhóm chứng (P=0.001).

Nghiên cứu mù đôi Canada-Europe bởi Parfrey và cộng sự¹²⁶ của 596 biến cố bệnh nhân CKD 5HD mà không có triệu chứng suy tim (18% bệnh thận đái tháo đường) kiểm tra câu hỏi liệu điều chỉnh thiếu máu đầy đủ bằng epoetin-alfa trong nhóm ngẫu nhiên với mục tiêu hemoglobin là 95-115 g/l, có tác dụng có lợi trên thể tích và chỉ số khối thất trái hay không. Các chỉ số hemoglobin đạt được cuối cùng là 131 g/l và 108 g/l, tương ứng. Không có sự khác biệt trong chỉ số thể tích và chỉ số khối thất trái giữa hai nhóm trong thời gian 96 tuần nghiên cứu. Chú ý, các bệnh nhân trong nhóm điều chỉnh thiếu máu đầy đủ có tỷ lệ phát sinh đột quỵ cao hơn có ý nghĩa (điểm cuối thứ phát) so với các bệnh nhân trong nhóm điều chỉnh một phần. Tuy nhiên, số bệnh nhân tuyệt đối có đột quỵ là nhỏ. Như được mong đợi, nhóm hemoglobin cao nhận được ít lần truyền máu hơn nhóm hemoglobin thấp, nhưng mức độ lợi ích là khiêm tốn: dù 9% trong nhóm mục tiêu hemoglobin cao đạt được ở một lần truyền máu so sánh với 19% trong nhóm hemoglobin mục tiêu thấp (P=0.004) trong thời gian 96 tuần tiến hành nghiên cứu, truyền máu mỗi bệnh nhân mỗi năm là 0.3 lần trong nhóm hemoglobin cao và 0.7 lần trong nhóm hemoglobin thấp (P<0.0001)¹²⁹. Ngoài cải thiện QoL có ý nghĩa đã được báo cáo cho một sự ưu tiên lựa chọn các lĩnh vực của sức sống và của sự mệt mỏi^126,130.

Mục tiêu của nghiên cứu CREAT bởi Drueke và cộng sự¹²⁴ là chỉ ra tính ưu việt của điều chỉnh thiếu máu đầy đủ đối với các biến cố tim mạch, được so sánh với điều chỉnh thiếu máu một phần, khi bắt đầu điều trị ESA ở một giai đoạn sớm hơn bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). Trong nghiên cứu này, 603 bệnh nhân CKD 3-5 (26% đái tháo đường) đã được chia ra ngẫu nhiên vào nhóm hemoglobin mục tiêu 130-150 g/l hoặc nhóm hemoglobin mục tiêu 105-115 g/l sử dụng epoetin-alfa. Các chỉ số hemoglobin đạt được cuối cùng là 135 và 116 g/l, tương ứng. Lọc máu đã được yêu cầu nhiều hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân hemoglobin cao so với nhóm hemoglobin thấp. Tuy nhiên, tốc độ giảm GFR trong cả hai nhóm trong 3 năm nghiên cứu là tương đương. Cải thiện QoL có ý nghĩa thống kê, bao gồm chức năng thể chất và sức sống, đã được quan sát trong nhóm hemoglobin cao, dù có sự giải thích chú ý do nghiên cứu là mở nhãn.

Nghiên cứu US CHOIR bởi Singh và cộng sự¹²⁸ có mục đích tương tự chỉ ra tính ưu việt của điều chỉnh thiếu máu đầy đủ bằng ESA đối với các biến cố tim mạch và tử vong, so sánh với điều chỉnh thiếu máu một phần, ở các bệnh nhân CKD chưa lọc máu. Trong nghiên cứu này, 1432 bệnh nhân CKD 3-4 (49% đái tháo đường) đã được chia ngẫu nhiên vào nhóm hemoglobin mục tiêu 135 g/l và 113 g/l sử dụng epoetin-alfa. Tỷ lệ rời nghiên cứu cao: 17% điều trị thay thế thận và 21% do lý do khác. Nghiên cứu đã bị dừng sớm sau một phân tích tạm thời với thời gian nghiên cứu trung bình 16 tháng. Các chỉ số hemoglobin đạt được là 126 và 113 g/l, tương ứng. Ở thời điểm này, 125 bệnh nhân trong nhóm được điều chỉnh thiếu máu hoàn toàn nhưng 97 bệnh nhân trong nhóm điều chỉnh tiêu chuẩn đã đạt đến điểm cuối tim mạch phối hợp nguyên phát (P=0.03). Không có sự khác biệt trong QoL được quan sát so sánh hai nhóm, dù, lại một lần nữa, được giải thích với chú ý bởi nghiên cứu là mở nhãn.

Cuối cùng, nghiên cứu quốc tế của darbepoetin-alfa trong đái tháo đường tuýp 2 và CKD (TREAT) bởi Pfeffer và cộng sự¹²⁷ kiểm chứng các kết quả tim mạch và thận ở 4038 bệnh nhân CKD 3-4. Chú ý, điều này khá xa nghiên cứu ESA lớn nhất, và có thiết kế nghiên cứu tốt nhất, như nó là nghiên cứu nhóm chứng giả dược và mù đôi. Các bệnh nhân nhận được darbepoetin-alfa để đạt được hemoglobin mục tiêu 130 g/l hoặc giả dược với điều trị bằng darbepoetin-alfa khi nồng độ Hb < 90g/l. Các chỉ số hemoglobin đạt được là 125 g/l và 106 g/l, tương ứng. Thời gian nghiên cứu trung bình của nghiên cứu là 29 tháng. Không có sự khác biệt trong hai điểm cuối nguyên phát mà các kết quả hỗn hợp của tử vong hoặc một biến cố tim mạch (điểm cuối nguyên phát đầu tiên) và tử vong hoặc ESRD (điểm cuối nguyên phát thứ hai). HR cho tử vong/biến cố tim mạch hỗn hợp là 1.06 (95%CI 0.96-1.19). Tuy nhiên có tăng nguy cơ đáng kể của đột quỵ (HR 1.92; 0.95%CI 1.38-2.68), dù nguy cơ tuyệt đối của đột quỵ toàn bộ là rất ít: 5% của nhóm hemoglobin cao có đột quỵ so với 2.6% trong nhóm giả dược (P<0.001). Tăng tương đối trong nguy cơ đột quỵ là tương tự ở các bệnh nhân có và không có tiền sử đột quỵ. Như một kết quả, nguy cơ tuyệt đối của đột quỵ là đáng kể ở 11% đối tượng có tiền sử đột quỵ từ trước; 12% trong nhóm darbepoetin so với 4% trong nhóm giả dược. Biến cố huyết khối tĩnh mạch xảy ra có ý nghĩa thường xuyên hơn trong nhóm mục tiêu hemoglobin cao (2%) so với nhóm giả dược (1.1%, P=0.02). Một tín hiệu rằng bình thường hóa hemoglobin với darbepoetin có thể gây hại ở các bệnh nhân có một tiền sử bệnh ác tính đã được báo cáo sau mộtphân tích hậu định: 14/188 (7.4%) người có tiền sử bệnh ác tính ở thời điểm ban đầu đã tử vong do ung thư trong nhóm darbepoetin so với 1/160 (0.6%) (P=0.002) trong nhóm giả dược. Cải thiện có ý nghĩa thống kê trong điểm Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-fatigue) đã được báo cáo ở tuần thứ 26 ở nhóm darbepoetin, nhưng ý nghĩa lâm sàng của điều này khá yếu, 55% của nhóm hemoglobin cao có cải thiện lâm sàng quan trọng trong điểm mệt mỏi so với 50% trong nhóm giả dược. Truyền máu đã được kê tương đối thường xuyên, và thường xuyên hơn ở nhóm giả dược (25%) so với nhóm hemoglobin cao (15%). Tổn hại/lợi ích trong TREAT là 1 đột quỵ cho 5 truyền máu được đề phòng bởi nhóm hemoglobin mục tiêu cao¹³¹ (Bảng bổ xung 9 – 19 online). Trong phân nhóm lớn của các bệnh nhân TREAT, QoL đã được đánh giá sử dụng FACT-fatigue, SF-36, và EQ-5D trong 97 tuần, So sánh với giả dược, darbepoetin đã đem đến một sự thích hợp, nhưng cải thiện nhỏ trên 97 tuần trong sự mệt mỏi và QoL toàn bộ, nhưng không trong năng lượng và chức năng thể chất. Đột quỵ thoáng qua có tác động âm tính đáng kể trên mệt mỏi và chức năng sinh lý¹³².

Phân tích tổng hợp (meta-analysis)

Đánh giá ESA trong CKD sử dụng phân tích tổng hợp là mơ hồ bởi sự không đồng nhất trong lựa chọn bệnh nhân, sự khác biệt chất lượng và thiết kế nghiên cứu của các RCT đã tiến hành, và sự khác biệt trong định nghĩa các điểm cuối cùng. Ngoài ra sự trừu tượng của các dữ liệu tổng hợp từ các báo cáo của các RCT với dữ liệu phân tích tổng hợp bị hạn chế, dữ liệu từng bệnh nhân là ưu tiên. Hầu hết các meta-analysis hiện nay¹³³ kết luận rằng nồng độ hemoglobin cao hơn trong CKD làm tăng nguy cơ đột quỵ (nguy cơ tương đối [RR] 1.51, 95%CI 1.03-2.21), tăng huyết áp (RR 1.33, 95% CI 1.31–2.12), và huyết khối đường vào mạch máu (RR 1.33; 95% CI 1.16–1.53), và có lẽ tăng nguy cơ tử vong (RR 1.09; 95% CI 0.99–1.20), các biến cố tim mạch nặng (RR 1.15, 95% CI 0.98–1.33), hoặc ESRD (RR 1.08; 95% CI 0.97–1.20). Trong quan điểm của chúng tôi, bởi tính không đồng nhất của các bệnh nhân và các can thiệp qua các nghiên cứu trong meta-analysis, niềm tin lớn hơn được đưa ra trong các nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, TREAT, hơn là các meta-analysis, trong phạm vi mà các kết quả khác biệt: TREAT thấy không có sự khác biệt giữa nhóm hemoglobin cao hơn, darbepoetin và nhóm hemoglobin thấp hơn, giả dược cho hai kết quả hỗn hợp nguyên phát (cả tử vong hoặc biến cố tim mạch, hoặc tử vong hoặc biến  cố thận)¹²⁷.

Các meta-analysis của các kết quả QoL là phức tạp hơn bởi đưa thêm dữ liệu của các nghiên cứu mở nhãn, cấu trúc khác nhau của đo lường QoL, sự khác nhau trong thiết kế nghiên cứu qua các RCT, các báo cáo không đầy đủ ở một số nghiên cứu đã chọn (một ưu tiên) các lĩnh vực đặc biệt như các kết quả nghiên cứu, và sự khác biệt trong định nghĩa của các cải thiện lâm sàng đầy đủ trong QoL¹¹⁹. Các kết quả từ hai xem xét hệ thống đã công bố gần đây^134,135 đề nghị rằng cải thiện QoL là tối đa ở hemoglobin trong khoảng 110-120 g/l. Ở các bệnh nhân CKD ND xem xét tâm điểm trên năng lượng và chức năng thể chất¹³⁴ và ở các bệnh nhân CKD 5D xem xét tâm điểm trên chức năng thể chất và meta-analysis trên khả năng vận động¹³⁵.

GIẢI THÍCH

Kết nối hướng dẫn từ Hội Ung bướu Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology)¹³⁶ và Hội Huyết học Hoa Kỳ (American Society of Hematology)¹³⁷ khuyến cáo sử dụng điều trị ESA với chú ý lớn ở các bệnh nhân có bệnh ác tính đang hoạt động, đặc biệt khi điều trị là kết quả dự định. Lời khuyên này được hỗ trợ trong các bệnh nhân CKD bởi phân tích hậu định trong TREAT mà đã chứng minh một tỷ lệ tử vong cao hơn có ý nghĩa từ ung thư trong sử dụng darbepoetin ở các bệnh nhân có một điều kiện tiền sử ác tính lúc đầu khi so sánh với nhóm giả dược¹²⁷.

Nguy cơ tương đối của đột quỵ ở các bệnh nhân trong nhóm darbepoetin của TREAT là tương tự ở người có và không có tiền sử đột quỵ (xấp xỉ gấp đôi). Tuy nhiên, nguy cơ tuyệt đốt của đột quỵ cao hơn nhiều ở các đối tượng có một tiền sử đột quỵ (ở cả hai nhóm) và nguy cơ tuyệt đối của đột quỵ thuộc nhóm hemoglobin/darbepoetin là đặc biệt cao, 8% người có tiền sử đột quỵ so với 1% người không có tiền sử đột quỵ trong 29 tháng¹³⁸. Sau cùng, Work Group kết luận rằng ESA nên được sử dụng với chú ý lớn ở người có tiền sử đột quỵ trước đó.

GIẢI THÍCH

Ở các bệnh nhân CKD ND người lớn, TREAT đã chứng minh rằng nhóm hemoglobin cao với darbepoetin có liên quan đến các tổn hại. Ở các bệnh nhân giả dược với điều trị lại cho phép khi hemoglobin giảm dưới 90 g/l và đạt được chỉ số hemoglobin trung bình là 106 g/l, bất chấp phần lớn bệnh nhân điều trị ít hay không điều trị darbepoetin¹²⁷ (Bảng bổ xung 15-19 online).

Không có bằng chứng thuyết phục rằng tăng hoạt động của hemoglobin về hướng nồng độ trong khoảng bình thường đem đến chứng minh lợi ích ở các bệnh nhân người lớn CKD giai đoạn 3-5. Tuy nhiên, khi hemoglobin giảm dưới 100 g/l ở các bệnh nhân đó, Work Group  không thấy thuyết phục rằng toàn bộ bệnh nhân nên bắt đầu ESA, đặc biệt tốc độ hemoglobin giảm chậm. Điều đó đã đề nghị rằng quyết định để bắt đầu điều trị ESA ở bệnh nhân CKD ND khi hemoglobin >90 và < 100 g/l nên được cá nhân hóa dựa trên nguy cơ của truyền máu và trên sự xuất hiện của các triệu chứng góp phần vào thiếu máu, đặc biệt, một số bệnh nhân có thể có nguy cơ cao hơn cần truyền hồng cầu, và một số bệnh nhân dễ hình thành triệu chứng và dấu hiệu liên quan đến thiếu máu hơn (Bảng bổ xung 15-19 online).

Ở các bệnh nhân chạy thận nhân tạo người lớn, tốc độ giảm hemoglobin sẽ nhanh hơn các bệnh nhân ND, và nếu giảm hemoglobin không được điều trị sẽ giảm xuống dưới 80 g/l¹²². Nguy cơ truyền máu lớn hơn ở những bệnh nhân HD mà có hemoglobin giảm dưới 90 g/l, mà ý nghĩa thực hành rằng nồng độ hemoglobin mà ESA nên được bắt đầu giữa 90 và 100 g/l (Bảng bổ xung 9-14 online).

Tuy nhiên, có thể có các phân nhóm của CKD người lớn giai đoạn 3-5 và bệnh nhân 5D có thể không tốt khi để đưa chỉ số hemoglobin xuống dưới 100 g/l, đặc biệt ở các bệnh nhân cao tuổi, những người dễ dàng hình thành các triệu chứng và dấu hiệu liên quan với thiếu máu hơn, và người mà dễ dàng yêu cầu truyền hồng cầu.

Tuy nhiên, thể chất, tinh thần và QoL có thể bị rất phức tạp ở các bệnh nhân CKD người lớn thiếu máu nặng. Các RCT hỗ trợ mức hạn chế của epoetin-alfa cho điều trị thiếu máu ở các bệnh nhân lọc máu đã chứng minh rằng điều trị ESA của các đối tượng có hemoglobin < 100 g/l đến hemoglobin mục tiêu xấp xỉ 100-120 g/l cải thiện chức năng thể chất bệnh nhân^134,135. Câu hỏi của chỉ số hemoglobin lớn hơn mà không có cải thiện thêm ở các thông số vẫn còn được tranh luận, đặc biệt đối với các bệnh nhân CKD ND không đái tháo đường và CKD 5D có hay không có đái tháo đường.

Ở trẻ em thiếu máu có CKD, không có RCT nào kiểm chứng tác dụng của thêm ESA trên các kết quả cứng. Do đó, bất kỳ đề nghị cho mục tiêu hemoglobin trong phân nhóm bệnh nhân CKD này phải dựa vào kết quả thu được từ cộng đồng CKD người lớn và kinh nghiệm lâm sàng trong nhi khoa. Hemoglobin mục tiêu giới hạn trên và dưới là dựa trên quan điểm, trong sự thiếu thốn bằng chứng đặc hiệu ở nhi khoa. Có một số yếu tố chỉ có ở trẻ em làm cho bằng chứng ở người lớn không còn phù hợp như sự thay đổi theo tuổi của nồng độ hemoglobin bình thường cũng như QoL, sự phát triển, sự lớn lên, và sự khác biệt tâm sinh lý giữa trẻ em và người lớn. Dữ liệu giới hạn đề nghị rằng trẻ có CKD và Hb thấp hơn 99 g/l tăng nguy cơ tử vong¹³⁹, phì đại thất trái^140,141, và/hoặc giảm khả năng hoạt động¹⁴² so với người có hemoglobin lớn hơn 99 g/l. Khi đánh giá như một biến liên tục, Hematocrit đã liên kết trực tiếp để xác định cải thiện chức năng thể chất và sức khỏe ở bộ câu hỏi QoL khi đưa vào cộng đồng CKD nhi khoa¹⁴³.

ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ ESA

GIẢI THÍCH

Đề nghị thiết lập giới hạn trên hemoglobin mục tiêu chung đến chỉ số ≤ 115 g/l ở bệnh nhân CKD người lớn dựa trên các điều tra của các kết quả phối hợp ở phần lớn các RCT gần đây mà có thể có nhiều tổn hại hơn các lợi ích khi nồng độ hemoglobin cao hơn. Chú ý, cập nhật của hướng dẫn thiếu máu của KDOQI 2006 trong năm 2007 đã khuyến cáo giới hạn trên của hemoglobin mục tiêu là 120 g/l, không vượt quá 130 g/l⁵¹. Đề nghị hiện tại nhìn chung không vượt quá 115 g/l đã bị ảnh hưởng bởi thực tế rằng ranh giới trên của nồng độ hemoglobin trong nhóm chứng của phần lớn các RCT thường không vượt quá 115 g/l; không có dữ liệu tồn tại trên lợi ích các mục tiêu hemoglobin giữa 115 – 130 g/l; và các mục tiêu hemoglobin cao có liên quan đến các kết quả bất lợi.

Work Group đã công nhận rằng một số bệnh nhân có sự cải thiện chất lượng sống khi chỉ số hemoglobin cao trên 115 g/l. Quan điểm này được hỗ trợ bởi sự đồng nhất của các kết quả QoL trong phần lớn các RCT: trong nghiên cứu mù đôi Canada-Europe Study và trong nghiên cứu CREATE mở nhãn thấy cải thiện QoL có ý nghĩa thống kê mà có thể có tính lâm sàng quan trọng đã được báo cáo với chỉ số hemoglobin cao hơn^124,126,130. Trong nghiên cứu TREAT mù đôi, các lợi ích QoL của hemoglobin cao hơn là khiêm tốn^127,132, và trong nghiên cứu CHOIR mở nhãn không quan sát thấy lợi ích¹²⁸ (Bảng bổ xung –19 online).

Toàn bộ các bệnh nhân CKD trong nghiên cứu TREAT là đái tháo đường tuýp 2, có thể rằng, cải thiện QoL có thể khó đạt được trong phân nhóm này hơn là những bệnh nhân đái tháo đường.

Tăng hemoglobin trên 115 g/l về hướng 130 g/l có thể hợp lý ở cá nhân với xu hướng chảy máu khi các kết quả này làm nhu cầu truyền máu thấp hơn, như đã chỉ ra bởi 8 RCT¹³³.

Chắc chắn, tăng hemoglobin trên 115 g/l lên đến 130 g/l phải được cân đối tránh tăng các tổn hại có khả năng. Quan điểm là cần giải thích rõ ràng các nguy cơ đến bệnh nhân mà mong muốn có các lợi ích của điều chỉnh thiếu máu hoàn toàn.

GIẢI THÍCH

Khuyến cáo mạnh không đặt mục tiêu để tăng hemoglobin đến nồng độ > 130 g/l dựa trên sự giải thích của các kết quả phối hợp của phần lớn các RCT gần đây cho thấy nhiều tổn hại hơn là đạt được lợi ích với các mục tiêu hemoglobin cao hơn, khi so sánh với các mục tiêu hemoglobin thấp hơn, bao gồm tăng các nguy cơ đột quỵ^126,127, tăng huyết áp¹³³, huyết khối đường vào mạch máu (ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo)¹¹⁸. TREAT đã không chứng minh sự khác biệt có ý nghĩa của các biến cố tim mạch và thận nguy hiểm so sánh điều chỉnh thiếu máu với darbepoetin với nhóm giả dược¹²⁷. Do đó tăng nguy cơ của các biến cố thận trong CREATE¹²⁴ và các biến cố tim mạch đã báo cáo trong CHOIR¹²⁷ đã không được chứng minh trong nghiên cứu TREAT với cỡ mẫu lớn hơn¹²⁷. Tuy nhiên, một ước tính phân tích tổng hợp đã chỉ ra tăng tỷ lệ tử vong ở mục tiêu hemoglobin cao hơn¹³³ (Bảng bổ xung 9-10 online).

Một ngoại lệ với khuyến cáo để tránh tăng hemoglobin đến nồng độ > 130 g/l có thể, tuy nhiên được làm cho các bệnh nhân có bệnh đồng mắc mà liên quan bình thường với tăng mức độ hemoglobin (như bệnh tim có tím).

GIẢI THÍCH

Như đã trình bầy ở trên, dữ liệu quan sát ở trẻ em có CKD liên quan đến hemoglobin cao với tỷ lệ sống tốt hơn¹³⁹ và/hoặc tăng khả năng vận động¹⁴². Tuy nhiên, thử nghiệm North American Pediatric Renal Trials và phân tích hồi cứu Collaborative Studies (NAPRTCS) được làm ở trẻ em CKD thấy tăng nguy cơ nhập viện nội trú ở trẻ với hemoglobin thấp so sánh với trẻ có hemoglobin bình thường¹⁴⁴. Tuy nhiên, dựa trên kinh nghiệm gần đây với cộng đồng bệnh nhân CKD người lớn, sự chú ý được cảnh báo với bất kỳ phép ngoại suy từ các nghiên cứu điều trị quan sát với các kết luận trên các kết quả cứng. Điều này nói lên rằng, ngoại suy trực tiếp của các kết quả từ các nghiên cứu người lớn đến các bệnh nhân trẻ em là không phù hợp do các khác biệt trong nguyên nhân CKD, sự đóng góp của các lứa tuổi phát triển và lớn lên, sự tác động của các bệnh phối hợp trên các kết quả.

LIỀU ESA

GIẢI THÍCH

Bắt đầu điều trị ESA, liều ESA được điều chỉnh và tốc độ thay đổi vẫn giống như tài liệu trong Hướng dẫn Thiếu máu của KDOQI 2006⁵⁰. Nhìn chung, mục tiêu bắt đầu điều trị ESA là tốc độ tăng nồng độ hemoglobin 10 đến 20 g/l mỗi tháng. Điều này nhất quán với các nthử nghiệm ESA của thiếu máu liên quan đến CKD mà tốc độ tăng ban đầu của nồng độ hemoglobin trung bình 7 đến 25 g/l trong 4 tuần đầu tiên. Tuy nhiên, sự tăng lên hemoglobin lớn hơn 20 g/l trong 4 tuần nên tránh.

Tốc độ tăng rất thay đổi như là một tính năng cá nhân hóa của đáp ứng ESA. Những người đáp ứng kém dường như là nhiều hơn với phụ nữ, người có tiền sử bệnh tim mạch (CVD), người có dấu hiệu của thiếu sắt và viêm, và người thừa cân¹⁴⁵. Sự đáp ứng phụ thuộc vào liều bắt đầu, tần xuất liều, đường dùng. Sự phụ thuộc vào tần xuất liều và đường dùng đáng lo ngại với epoetin alfa, epoetin beta, và darbepoetin nhưng không với CERA (yếu tố hoạt hóa receptor erythropoietin liên tục [methoxy polyethylene glycol-epoetin-beta]). Khi các ESA được giới đưa vào thực hành lâm sàng hơn 20 năm trước, tăng huyết áp thường xuyên được chú ý trong 3 tháng đầu tiên sau khi điều trị ban đầu ở những bệnh nhân thiếu máu nặng, và co giật ở một số hiếm trường hợp. Nó là có thể, dù không được chứng minh, rằng các biến cố đó liên quan đến tốc độ tăng nhanh nồng độ hemoglobin.

Liều epoetin alfa và epoetin beta thường bắt đầu 20 đến 50 IU/kg cân nặng 3 lần một tuần. Liều darbepoetin thường bắt đầu 0.45 µg/kg cân nặng một lần hàng tuần qua đường tiêm dưới da (SC) hoặc đường tĩnh mạch (IV), hoặc 0.75  µg/kg cân nặng một lần mỗi hai tuần qua đường SC. Liều bắt đầu của  CERA 0.6 µg/kg cơ thể một lần mỗi 2 tuần bằng SC hoặc IV cho các bệnh nhân CKD ND và CKD 5D, tương ứng, hoặc 1.2 µg/kg cơ thể một lần mỗi 4 tuần bằng đường SC cho các bệnh nhân CKD ND. Các nồng độ hemoglobin ban đầu cao hơn đòi hỏi liều ESA ban đầu thấp hơn, ngoại trừ đối với CERA không có sự thay đổi liều ban đầu. Ở các bệnh nhân có tiền sử CVD, co giật hoặc huyết khối mạch máu, hoặc ở những người có tăng huyết áp, liều ban đầu nên ở khoảng thấp. Liều epoetin alfa hoặc epoetin beta có thể sau đó tăng lên mỗi 4 tuần bằng một liều hàng tuần 3×20 IU/kg nếu tăng hemoglobin không phù hợp. Tăng liều không nên làm thường xuyên hơn một lần một tháng. Nếu hemoglobin tăng và tiệm cận 115 g/l, liều nên giảm xấp xỉ 25%. Nếu hemoglobin tiếp tục tăng, liều nên tạm ngừng đến khi hemoglobin bắt đầu giảm, ở điểm điều trị được bắt đầu lại với một liều xấp xỉ thấp hơn 25% liều ngay trước đó. Ngoài ra, người ta nên đơn giản việc xét nghiệm hemoglobin nhắc lại trong khoảng cách thời gian ngắn hơn (như hàng tuần) và giải thích rõ bất kỳ sự tăng lên nào, đặc biệt là số lượng hồng cầu lưới rõ ràng và xu hướng của nó, trước khi cân nhắc giữ liều. Nếu tăng hemoglobin lớn hơn 10 g/l trong bất kỳ khoảng thời gian 2 tuần nào, liều nên giảm xấp xỉ 25%. Xem Khuyến cáo 3.13.1 đến 3.15.2 về đáp ứng ESA kém và mất đáp ứng ESA (Bảng bổ xung 20 online).

 Điều chỉnh liều có thể cần thiết khi mục tiêu hemoglobin đã đạt. Chú ý rằng trong thực hành lâm sàng, chỉ số hemoglobin đạt được có thể dễ dàng tăng lên hoặc giảm xuống dưới các giới hạn hemoglobin tối ưu. Do đó, các chú ý liều thích nghi được yêu cầu. Nhìn chung, điều chỉnh liều ESA được làm sau 4 tuần đầu tiên bắt đầu ESA. Tần xuất của điều chỉnh liều nên được xác định bằng tốc độ tăng nồng độ hemoglobin trong quá trình điều trị ESA ban đầu, tính ổn định của nồng độ hemoglobin trong quá tình điều trị duy trì, và tần xuất xét nghiệm hemoglobin. Khoảng cách tối thiểu giữa các lần điều chỉnh liều ESA ở bệnh nhan điều trị ngoại trú thường là 2 tuần bởi tác dụng của hầu hết thay đổi liều sẽ không thể quan sát thấy trong khoảng thời gian ngắn hơn. Liều ESA nên được giảm, nhưng không cần thiết dừng, khi cần thiết điều chỉnh giảm nồng độ hemoglobin. Giữ (withholding) liều ESA, đặc biệt cho một thời gian dài, có thể làm giảm chậm nồng độ hemoglobin đến thấp hơn khoảng mục tiêu. Một sự giảm đó có thể xoay quanh nồng độ hemoglobin ở mức độ lớn hơn hoặc thấp hơn khoảng hemoglobin mục tiêu¹⁴⁶. Thay đổi hemoglobin được thấy là một tiên lượng độc lập tỷ lệ tử vong trong cộng đồng bệnh nhân CKD 5HD Hoa Kỳ dù quan sát này không thể được xác nhận trong đoàn hệ bệnh nhân CKD 5HD Châu Âu¹⁴⁸.

Mỗi lần một bệnh nhân CKD nhập viện điều trị nội trú, các nhà lâm sàng nên đánh giá hoặc tái đánh giá nhu cầu ESA của bệnh nhân. Tình trạng bệnh lý như nhiễm trùng nặng hoặc sau phẫu thuật có thể thay đổi gây nhiễu loạn đáp ứng ESA. Trong trường hợp thiếu máu nặng và mất đáp ứng ESA rõ ràng, truyền hồng cầu có thể được ưu tiên thay cho ESA hoặc tăng liều ESA.

ĐƯỜNG DÙNG ESA

GIẢI THÍCH

Như đã tuyên bố trong hướng dẫn KDOQI 2006⁵⁰, đường dùng thông thường nên được xác định bởi giai đoạn CKD, thiết lập điều trị, các cân nhắc hiệu quả, và các nhóm ESA được sử dụng. Ở các bệnh nhân CKD 5D thực hiện điều trị chạy thận nhân tạo ngắt quãng (IHD) hoặc điều trị HF, cả đường SC hay IV có thể dùng. Ở các bệnh nhân ngoại trú, đường dùng SC là đường dùng thông thường đối với các bệnh nhân CKD 3-5 hoặc điều trị lọc màng bụng. Ở các loại ESA hoạt tính ngắn, hiệu quả của đường dùng SC ở các bệnh nhân CKD 5HD có thể ưu việt hơn đường dùng IV, như được chỉ ra bởi một RCT đa trung tâm lớn ở các bệnh nhân chạy thận nhân tạo¹⁴⁹. Tuy nhiên, RCT khác với mẫu nhỏ hơn đã không tìm thấy ưu điểm hơn của đường dùng SC so với đường dùng IV ở các bệnh nhân CKD 5HD¹⁵⁰. Với ESA hoạt tính dài, hiệu quả của đường dùng SC so với đường dùng IV là cân bằng ở các tần xuất liều đã được kiểm chứng^151-153. Hơn nữa, bệnh nhân CKD 5HD ưu tiên đường dùng IV hơn đường dùng SC  bởi đường dùng SC có thể gây đau (Bảng bổ xung 21-24 online).

Tần xuất của đường dùng

GIẢI THÍCH

Tần xuất của đường dùng ESA phụ thuộc vào cân nhắc của hiệu quả, sự tiện lợi và sự thoải mái. Hiệu quả tối đa xảy ra trong các khoảng cách liều mà đặc hiệu với loại ESA. Ví dụ, ở các bệnh nhân điều trị chạy thận nhân tạo nhận được điều trị ESA hoạt tính ngắn đường SC hoặc IV, epoetin alfa giảm hiệu quả khi khoảng cách liều dài ra từ 3 lần một tuần đến một lần một tuần¹⁵⁴, và khi kéo dài hơn đến khi khoảng cách liều là cách tuần¹⁵⁵. Các loại ESA hoạt tính dài, darepoetin alfa có hiệu quả tối đa khi dùng mỗi 2 tuần, và CERA là mỗi 4 tuần¹⁵⁶. Khi chuyển loại ESA hoạt tính ngắn sang ESA hoạt tính dài, sự khác biệt của nửa đời huyết thanh của thuốc cần được cân nhắc. Đối với lợi ích của việc so sánh, 3 lần mỗi tuần với epoetin alfa sang darbepoetin alfa chỉ được đưa 1 lần mỗi tháng để giảm số lần tiêm cần thiết để duy trì nồng độ hemoglobin của bệnh nhân CKD trong khoảng chấp nhận được¹⁵⁷ (Bảng bổ xung 25-28 online).

Khi chuyển một bệnh nhân từ loại ESA này sang loại ESA khác, dược động học và đặc tính dược lý của loại ESA mới cần được đưa vào sự chú ý. Các nhà sản xuất phải cung cấp các chuyển đổi từ epoetin alfa hoặc epoetin beta sang darbepoetin alfa hoặc CERA. Chú ý rằng tỷ lệ chuyển đổi từ epoetin alfa sang darbepoetin là không rõ ràng.

Khi sử dụng các loại khác nhau của ESA (tương tự sinh học mà đã nhận được sự chấp nhận bởi các cơ quan quản lý như FDA hoặc EMA), tờ thông tin được cung cấp bởi nhà sản xuất nên được đưa vào tính toán.

LOẠI ESA

GIẢI THÍCH

Như đã nói ở trên, lựa chọn loại ESA hoạt tính ngắn hoặc dài cần tính đến một số các khía cạnh, bao gồm các vấn đề được định hướng của bệnh nhân và các cân nhắc đặc biệt của mỗi quốc gia. Hiện tại, không có bằng chứng rằng bất kỳ nhãn hiệu ESA nào có tính ưu việt hơn các loại khác ở  kết quả mục tiêu trên bệnh nhân, với lịch sử ngoại lệ của tăng tỷ lệ phát sinh bất sản nguyên hồng cầu trung gian miễn dịch (PRCA) tạm thời khoảng 10 đến 20 năm trước, có liên quan đến đường tiêm dưới da của công thức epoetin alfa có ở Châu Âu, nhưng không thấy ở Hoa Kỳ^158,159. Nó là một quan điểm được xem xét của Work Group rằng khả năng của các khác biệt trong các kết quả lâm sàng ở các nhãn hiệu ESA là thấp, dù không có bằng chứng mạnh ủng hộ tổng hợp này (Bảng bổ xung 29-32 online).

Hiện tại, một số loại ESA hoạt tính ngắn hoặc dài khác nhau là sẵn có trên thế giới, bao gồm các công thức, các tương tự sinh học, và các ESA ‘sao chép’ mà chưa được tiếp cận với sự đánh giá khoa học mạnh mẽ như sự ủy quyền của các cơ quan quản lý trước khi tiếp cận. Khả năng tiếp cận và giá thành của chúng khác nhau giữa các quốc gia. Các tương tự sinh học thực, như được định nghĩa bởi EMA, là không giống với sản phẩm gốc, nhưng chúng  trải qua các nghiên cứu thường quy ‘cân bằng’ tối thiểu hoặc ‘không kém’ để đạt được sự cho phép của thị trường Châu Âu. Ở các nước ngoài Châu Âu, một số chế phẩm ESA ‘sao chép’ được bán mà có thể không thực hiện các kiểm tra nghiêm ngặt tương tự¹⁶⁰. Khi tính an toàn bệnh nhân là một vấn đề quan trọng nhất, chỉ các tương tự sinh học được chấp nhận bởi cơ quan quản lý độc lập được sử dụng.

ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU CHỈNH MẤT KHẢ NĂNG BỀN VỮNG ĐỂ ĐẠT TỚI HOẶC DUY TRÌ NỒNG ĐỘ HEMOGLOBIN MONG MUỐN.

Tần xuất theo dõi

GIẢI THÍCH

Giai đoạn bắt đầu ESA

Đề nghị theo dõi chỉ số hemoglobin ít nhất hàng tháng ở các bệnh nhân bắt đầu điều trị ESA  được nhằm cung cấp thông tin đầy đủ để hỗ trợ cho việc đạt được và duy trì nồng độ hemoglobin mong muốn một cách an toàn và thực hành điều trị tiếp theo⁵⁰. Khoảng cách tối thiểu giữa các lần điều chỉnh liều ESA là 2 tuần bởi tác dụng của hầu hết các thay đổi liều ESA sẽ không thể thấy trong thời gian ngắn hơn. Cân nhắc điều chỉnh liều ESA được dựa trên nồng độ hemoglobin tiếp theo. Bởi sự tham chiếu chính xác (suy đoán) tăng lên với số lượng dữ liệu có được, tần xuất theo dõi của hemoglobin dường như là phép đo quan trọng của tính chính xác để điều chỉnh liều ESA. Tuy nhiên, bằng chứng hỗ trợ cho việc này là gián tiếp. Một vài RCT có các bệnh nhân CKD 5HD ngẫu nhiên với nồng độ hemoglobin khoảng mục tiêu cho thay đổi tần xuất dùng ESA, thay đổi loại ESA, hoặc cả hai. Các RCT mà các chỉ số hemoglobin được theo dõi hàng tuần và liều ESA được điều chỉnh mỗi hai tuần đạt được nồng độ hemoglobin ổn định sớm sau khi được chọn ngẫu nhiên^152,161,162. Tương phản, một RCT mà các nồng độ hemoglobin được theo dõi và điều chỉnh liều ESA được xem xét hàng tháng cần 6 đến 9 tháng để đạt đến sự ổn định của nồng độ hemoglobin¹⁶³, như nồng độ hemoglobin trung bình vẫn còn trong khoảng mục tiêu đối với nghiên cứu.

Giai đoạn duy trì ESA

Trong các khoảng theo dõi và điều chỉnh liều đã được khuyến cáo, nồng độ hemoglobin không ổn định, nồng độ hemoglobin cao hoặc thấp không thích hợp, và người chạy thận nhân tạo thì khoảng cách theo dõi ngắn hơn, trong khi đó nồng độ hemoglobin ổn định, nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu, bệnh nhân lọc màng bụng, CKD 3-5, và điều kiện xét nghiệm ít thì khoảng cách này dài hơn đối với các loại ESA hoạt tính dài như darbepoetin. Tần xuất điều chỉnh liều ESA không bị ảnh hưởng bởi độ dài của hoạt tính: trong thời gian 8 tuần với theo dõi hemoglobin hàng tuần, bệnh nhân nhận được điều trị ESA hoạt tính ngắn 3 lần/tuần hoặc darbepoetin một lần mỗi tuần yêu cầu điều chỉnh liều với số lượng gần tương đương (44% và 49%, tương ứng)¹⁶².

Đáp ứng ESA ban đầu kém

Đáp ứng ESA kém sau một khoảng thời gian điều trị ổn định

Quản lý của đáp ứng ESA kém

GIẢI THÍCH

Kháng tương đối với tác dụng của các ESA là một vấn đề phổ biến trong quản lý thiếu máu ở các bệnh nhân CKD và vẫn còn là chủ đề được quan tâm, toàn bộ đáp ứng ESA kém đã được thấy trong hầu hết các tiên đoán mạnh của các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong¹⁶⁴. Một báo cáo gần đây từ TREAT đánh giá đáp ứng hemoglobin với darbepoetin sau hai liều theo cân nặng ở khoảng cách 2 tuần, trong 1872 bệnh nhân CKD và đái tháo đường¹⁴⁵. Các bệnh nhân đáp ứng nghèo nàn, (chất lượng thấp, người mà thay đổi nồng độ hemoglobin sau 1 tháng < 2%) đã có tốc độ biến cố tim mạch cao hơn (HR điều chỉnh 1.31, 95%CI 1.09-1.59), so sánh với những người đáp ứng tốt hơn. Dù tác dụng khác biệt này có thể liên quan đến các bệnh đồng nhiễm ở những bệnh nhân đáp ứng kém, dù sao, nó có thể rằng liều ESA cao được sử dựng ở các bệnh nhân đáp ứng kém có thể gây độc tính. Qua kiểm chứng không thực nghiệm, định nghĩa của đáp ứng kém ban đầu đã được đồng ý bởi Work Group được bắt nguồn từ phân tích thứ phát của nghiên cứu TREAT¹⁴⁵. Khi tăng nồng độ Hb < 2% dường như là trong khoảng thay đổi của chỉ số Hb ở mỗi bệnh nhân, chỉ số này được xem xét là “không tăng”. Định nghĩa của đáp ứng kém ban đầu dựa trên sự xuất hiện của liều bắt đầu ESA, như đã được chỉ ra trong phần Giải thích 3.8.1 đến 3.8.4. Chú ý, liều theo cân nặng đối với darbepoetin không khác nhiều đối với các đường dùng IV và SC, nhưng khá khác nhau với epoetin alfa.

Nếu liều bắt đầu thấp hơn người trong TREAT, chẩn đoán đáp ứng kém phải được đưa tính toán này. Ví dụ, ở các nhãn ở Hoa Kỳ đối với darbepoetin hiện nay khuyến cáo liều bắt đầu là 0.45µg/kg cho 4 tuần, thấp hơn nhiều trong nghiên cứu TREAT và Châu Âu (0.45 µg/kg mỗi tuần hoặc 0.75µg/kg mỗi 2 tuần). Nếu liều bắt đầu thấp đó được sử dụng, sự leo thang nhắc lại trong liều ESA nên được cho phép để đạt tới liều theo cân nặng gấp đôi sử dụng trong TREAT.

Dù có sự phân biệt giữa đáp ứng ESA kém ban đầu và mất đáp ứng ESA một phần hoặc hoàn toàn ở bệnh nhân đã được điều trị, thiếu máu trường diễn đôi khi do cơ địa, nó vẫn là hữu ích trong quan điểm của chúng tôi đối với thực hành lâm sàng.

Trong Nghiên cứu Normal Hematocrit Study cả nhóm hemoglobin cao và hemoglobin thấp đều tiết lộ một mối quan hệ đối nghịch giữa Hb đạt được và các kết qủa nguyên phát (tử vong và nhồi máu cơ tim)¹¹⁸. Điều này thích hợp với ý tưởng rằng những bệnh nhân mất khả năng đạt được Hb mục tiêu đã không thể làm được bởi các điều kiện đồng mắc đã tồn tại mà không cho phép đạt được mục tiêu này. Do đó, đáp ứng kém có thể chỉ là một dấu ấn cho các kết quả bất lợi, dù rằng liều ESA cao đã sử dụng cho các bệnh nhân đáp ứng kém là độc tính cho chính họ đã không được loại trừ. Liều mục tiêu định hướng đã được báo cáo bởi nghiên cứu HEMO¹⁶⁵. Trong RCT ở các bệnh nhân ESRD này, đo Kt/V, đã chứng minh mối quan hệ đối nghịch giữa Kt/V đạt được và tỷ lệ tử vong. Giải thích rằng các bệnh nhân có các điều kiện đi kèm là không thể đạt được Kt/V cao hơn và các bệnh nhân đó dễ dàng tử vong sớm hơn.

Nguyên lý tương tự đã sử dụng với đáp ứng darbepoetin kém có thể được sử dụng cho các loại ESA hoạt tính ngắn khác về đáp ứng sớm nhưng không thể sử dụng cho các loại ESA hoạt tính dài hơn như CERA. Trong trường hợp đó, đánh giá đáp ứng hemoglobin sau giai đoạn 2 tháng là thích hợp. Đáp ứng ESA kém sớm hoặc xảy ra sau này ở các bệnh nhân CKD với chỉ số hemoglobin đã ổn định trước đó nên tìm kiếm sâu hơn cho các yếu tố có khả năng điều chỉnh mà chúng có thể đóng vai trò trong thiếu máu. Không may, bên cạnh thiếu sắt, chỉ có ít yếu tố có thể đảo ngược được như được chỉ ra trong Bảng 3. Nếu các yếu tố khác đã được xác định chúng có thể được điều trị tốt. Dù các rối loạn liên quan đến đáp ứng kém thực sự rõ ràng, các bệnh nhân đáp ứng kém nên được đánh giá các rối loạn huyết học và khối u cùng tồn tại. Chúng bao gồm các bệnh lý ác tính huyết học và không huyết học cũng như các điều kiện huyết học khác như thalassemia, bệnh hồng cầu hình liềm hoặc thiếu máu liên quan đến các bệnh mạn tính khác. Hội chứng Myelodysplastic (MDS) là trường hợp đặc biệt. Nếu ở toàn bộ đáp ứng ESA, thiếu máu ở các bệnh nhân MDS đáp ứng chậm hơn. Do đó, 1 tháng có thể là quá ngắn để xác định đáp ứng kém trong bệnh lý này và một vài điều kiện khác. Tuy nhiên, các bệnh nhân có MDS có thể cần liều ESA cao hơn. Cuối cùng, một rối loạn hiếm gặp, PRCA, được mô tả đặc biệt (3.17.1-3.17.3). Sự leo thang của mất đáp ứng ESA có thể yêu cầu một thời gian quan sát dài hơn ở một số bệnh nhân. Chú ý rằng đáp ứng ESA kém, cả giai đoạn bắt đầu hay sau này, thường là một điều kiện tạm thời. Mất hoàn toàn của đáp ứng là một ngoại lệ đặc biệt. Người đáp ứng nghèo nàn nên được tái đánh giá đáp ứng, bao gồm sau khi điều chỉnh các nguyên nhân có thể điều trị được của đáp ứng kém.

Điều quan trọng để chú ý rằng liều yêu cầu có thể khác giữa trẻ em và người lớn. Dữ liệu từ NAPRTCS đã cho thấy rằng trẻ nhỏ cần liều ESA cao hơn người lớn, trong khoảng 275 U/kg/tuần đến 350 U/kg/tuần đối với trẻ nhỏ và 200-250 U/kg/tuần với trẻ lớn hơn¹⁶⁶. Các phân tích hồi cứu khác ở các bệnh nhân chạy thận nhân tạo mạn tính đã tìm thấy rằng trẻ em và trẻ vị thành niên đòi hỏi liều ESA tuyệt đối cao hơn người lớn để duy trì các mức độ hemoglobin mục tiêu, bất chấp  cân nặng trung bình thấp hơn của trẻ nhỏ¹⁶⁷. Không may, không có RCT nào ước tính liều ESA thích hợp với trẻ nhỏ. Các nghiên cứu tương lai đánh giá liều ESA trẻ nhỏ là cần thiết, đặc biệt cho trẻ ở độ tuổi thấp.

Có có thể có độc tính từ liều ESA cao, như đã được đề nghị, dù chưa được chứng minh, bằng các phân tích post hoc của các RCT về ESA^{145, 168}, đặc biệt trong mối kết hợp với các mức độ hemoglobin đạt được¹⁶⁹. Do đó, leo thang liều ESA nhìn chung nên tránh. Work Group đề nghị đáp ứng kém ban đầu và về sau ngụ ý rằng liều tối đa không lớn hơn 4 lần liều thích hợp với cân nặng ban đầu.

Trong thực hành, Bảng 3 và 4 có thể hướng dẫn chẩn đoán và điều chỉnh đáp ứng ESA kém. Ở các bệnh nhân mà toàn bộ các nguyên nhân có thể điều chỉnh được có thể được điều trị tối đa nhưng vẫn còn đáp ứng kém, điều trị ESA có thể được tiếp tục với chú ý ở liều lên đến 4 lần liều bắt đầu để đề phòng giảm sâu nồng độ Hb. Truyền hồng cầu có thể được sử dụng để đề phòng hoặc điều trị các triệu chứng và dấu hiệu liên quan đến thiếu máu. Chiến lược điều trị cần tính toán tính dung nạp, các lợi ích, các nguy cơ có thể của mỗi bệnh nhân để tăng chỉ số Hb bằng liều cao ESA.

Gánh nặng không cân xứng của tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc mà cộng đồng bệnh nhân đáp ứng kém, chi phí điều trị ESA của đáp ứng kém tạo ra, các nghiên cứu xa hơn là cần thiết trên các nguyên nhân và quản lý đáp ứng kém.

ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ

GIẢI THÍCH

Một vài điều trị hỗ trợ đã được đặt ra, cả mục tiêu hạn chế sử dụng của điều trị ESA đắt tiền hoặc cải thiện đáp ứng ESA.

Androgen

Sử dụng androgen cho điều trị thiếu máu được đề nghị trước khi rHuEPO trở nên sẵn có trong thực hành lâm sàng. Androgen đã được sử dụng định kỳ ở nhiều trung tâm trong điều trị thiếu máu ở các bệnh nhân lọc máu bất chấp sự cần thiết cho tiêm bắp (IM) và rất nhiều biến cố bất lợi, bao gồm mụn trứng cá, nam hóa, suy gan, đau vị trí tiêm, và nguy cơ viêm gan peliosis và ung thư biểu mô gan. Có 3 RCT kiểm chứng androgen trong phối hợp điều trị ESA ở bệnh nhân CKD 5HD mà toàn bộ là nghiên cứu là nhỏ, ngắn. Nồng độ Hb được khuyến cáo gần đây không đạt được, và 2 trong số chúng, liều ESA được sử dụng thấp hơn thực hành gần đây^170-172. Các nghiên cứu đã không đưa ra các bệnh nhân đáp ứng ESA kém, vì vậy tác dụng của androgen trên đáp ứng kém đã không được biết. Các nguy cơ của điều trị ESA và các lợi ích của chúng chưa rõ ràng trên nồng độ Hb và các kết quả lâm sàng đã chống lại việc sử dụng chúng như một điều trị hỗ trợ ESA.

Vitamin C

Vitamin C đã được báo cáo là tăng giải phóng sắt từ ferritin và hệ thống võng nội mô và tăng sử dụng sắt trong quá trình tổng hợp nhân heme^173,174. Một phân tích gần đây của vitmain C sử dụng trong CKD 5HD¹⁷⁵ và một RCT nhỏ gần đây hơn¹⁷⁶ đã kết luận rằng vitamin C có thể làm tăng Hb hơn và có thể hạn chế sử dụng ESA. Trong 7 nghiên cứu (trial), các bệnh nhân có thiếu sắt chức năng và trong 3 nghiên cứu họ có đáp ứng ESA kém (định nghĩa khác nhau)^176-178. Tuy nhiên, một số bệnh nhân đã không đủ để chỉ ra tính an toàn của can thiệp này. Do đó, tính an toàn lâu dài của tiêm tĩnh mạch ascobic acid ở các bệnh nhân HD vẫn còn chưa được xác định, và liệu bệnh oxalosis thứ phát nên được quan tâm.

Dữ liệu thuyết phục đã không tồn tại cho các điều trị hỗ trợ khác bao gồm vitamin D, vitamin E, acid folic, L-carbitine và pentoxifylline. Nhiều báo cáo mang tính giai thoại, một loạt báo cáo ca bệnh, và các nghiên cứu không ngẫu nhiên, ban đầu ở bệnh nhân CKD 5HD, đã được công bố, nhưng không cung cấp đủ bằng chứng để làm nền tảng khuyến cáo. Các RCT trong tương lai cần làm rõ cho các điều trị hỗ trợ ESA.

ĐÁNH GIÁ CHO BẤT SẢN NGUYÊN HỒNG CẦU (PRCA)

GIẢI THÍCH

Hiếm khi, bệnh nhân điều trị ESA hình thành kháng thể mà trung hòa cả ESA và erytropoietin nội sinh. Hậu quả của hội chứng, kháng thể trung gian PRCA, với đặc điểm bởi đột ngột thiếu máu và phụ thuộc truyền máu nặng. Sự nhận biết nhanh, đánh giá thích hợp, và can thiệp có thể hiệu quả trong hạn chế hậu quả cho điều kiện đe dọa chức năng sống này. Kháng thể trung gian PRCA, dù hiếm ở các bệnh nhân ESA, nhận được chú ý khẩn cấp năm 1998. Giữa năm 1989 và 1998, 3 báo cáo mô tả hình thành PRCA trong chỉ một lượng nhỏ bệnh nhân CKD dùng ESA. Các báo cáo của PRCA tăng lên trong năm 1998 và đạt tới đỉnh năm 2002^159,179. Các báo cáo đó đã liên quan đến đường dùng SC của công thức epoetin alfa có trên thị trường, năm 2004, tỷ lệ phát sinh kháng thể PRCA mới đã giảm với trước năm 1998. Các trường hợp cá biệt của PRCA đã được quan sát trong mối liên quan với sử dụng ESA khác^159,179,180. Bên cạnh tính lịch sử này, tốc độ tỷ lệ phát sinh PRCA với đường dùng SC sử dụng toàn bộ các dạng ESA đường SC khác đã được ước tính 0.5 ca/10.00 bệnh nhân-năm¹⁵⁸. Kháng thể liên quan PRCA bắt nguồn từ đường tiêm tĩnh mạch của ESA là hiếm và chỉ được báo cáo ít¹⁸¹.

Các khuyến cáo dựa trên quan điểm đã được công bố để hướng dẫn thực hiện và điều trị các bệnh nhân nghi ngờ có kháng thể trung gian PRCA^179,182-184. Có hai hình thái khác biệt của kháng thể trung gian PRCA là liên quan đến giảm nồng độ hemoglobin máu xấp xỉ 40 g/l mỗi tháng, và giảm số lượng hồng cầu lưới trong máu tuần hoàn < 10.000 µl của máu¹⁸⁵. Sinh thiết xương cho thấy giảm số lượng hoặc không có tế bào erythroblast. Chẩn đoán xác định phụ thuộc vào chứng minh sự xuất hiện kháng thể trung hòa kháng erythropoietin. Bằng chứng cho nhiễm parvovirrus như là một nguyên nhân thay thế PRCA nên được nghi ngờ và loại trừ.

Sau khi chẩn đoán kháng thể trung gian PRCA, các bệnh nhân nên dừng điều trị với ESA nghi ngờ ngay lập tức và không điều trị tiếp với các loại EPO khác-bắt nguồn ESA¹⁸⁴. Điều trị ức chế miễn dịch có thể đẩy nhanh sự biến mất của kháng thể trong máu ở các bệnh nhân PRCA gồm EPO, và cho phép erythropoiesis nội sinh phục hồi đến mức độ trước điều trị. Ở một nghiên cứu hồi cứu 47 bệnh nhân hình thành PRCA trong điều trị EPO (loại epoetin ban đầu là ‘Eprex” ở Châu Âu), 29 trong 37 bệnh  nhân (78%) nhận được điều trị ức chế miễn dịch đã hồi phục, trong khi không có bệnh nhân nào trong 9 bệnh nhân không được điều trị ức chế miễn dịch hồi phục¹⁸⁵. Sản xuất hồng cầu hồi phục chỉ khi bệnh nhân nhận được ức chế miễn dịch. Tái phơi nhiễm với epoetin hoặc darbepoetin alfa có thể tái hình thành kháng thể¹⁸⁶. Phản ứng phản vệ sau khi tiêm lại epoetin hoặc darbepoetin alfa đã được báo cáo ở một bệnh nhân bất sản nguyên hồng cầu¹⁸⁷. Một tiếp cận điều trị trong trường hợp này là sử dụng một chủ vận thụ thể tổng hợp erythropoietin peptid, (peginesatide) đã tạo ra kết quả tối ưu¹⁸⁸, và có ưu điểm tránh ức chế miễn dịch.

Sự công nhận kháng thể trung gian PRCA ở các bệnh nhân sử dụng epoetin tái tổ hợp được nhấn mạnh cần cho dữ liệu lâm sàng đầy đủ và điều tra sau khi đưa ra thị trường với các loại ESA mới hơn, các chế phẩm tương tự sinh học, cũng như các protein tái tổ hợp khác¹⁸⁹.

Nếu một quyết định điều trị peginesatide được thực hiện, người ta có thể bắt đầu ở liều 0.05 đến 0.75 mg/kg cơ thể, SC mỗi 4 tuần. Sau đó, liều cần được điều chỉnh để đạt được chỉ số Hb mong muốn.

NGHIÊN CỨU KHUYẾN CÁO

Nghiên cứu các câu hỏi tiếp theo đã phát sinh trong quá trình thảo luận của Work Group, và các nghiên cứu sâu hơn sẽ là cần thiết để trả lời chúng.

• Trong các nghiên cứu quần hệ thiếu máu trung bình liên quan với tăng tỷ lệ phát sinh biến cố tim mạch. Một yếu tố nguy cơ cho các biến cố đó không hoặc nó là một dấu ấn cho một số yếu tố nguy cơ tim mạch khác không?
• Có sự không rõ ràng về các mục tiêu hemoglobin tối ưu cho điều trị ESA. Tỷ xuất nguy cơ-lợi ích của mục tiêu hemoglobin thấp < 100 g/l hoặc các mục tiêu hemoglobin cao 115 đến 130 g/l, so sánh với các mục tiêu thông thường 100 đến 115 g/l là gì?
• Các hướng dẫn đó đã đặt áp lực cá nhân hóa điều trị thiếu máu. Đối tượng điều trị thiếu máu là cải thiện kết quả lâm sàng (cung cấp nồng độ hemoglobin < 130 g/l) hay đạt được các khoảng Hb đặc biệt? Các kết quả đó bao gồm cải thiện QoL không? và nếu do vậy, định nghĩa nào là cải thiện lâm sàng quan trọng?
• Như mối liên quan giữa đáp ứng ESA và các kết quả cứng của bệnh nhân có thể là đồng thời hay của liều cao ESA, tác động gì của liều cao so với liều thấp trên các kết quả lâm sàng ở các bệnh nhân đáp ứng ESA kém?
• Tỷ xuất lợi ích-nguy cơ của điều chỉnh thiếu máu tương tự nhau trong các bệnh nhân CKĐ đái tháo đường và không đái tháo đường không?
• Có sự khác biệt trong các kết quả lâm sàng bất lợi so sánh đường dùng SC và IV không?
• Cái gì là bệnh sinh của độc tính mạch máu và thần kinh liên quan với bình thường hóa sử dụng ESA?
• Các bệnh nhân CKD có ung thư hoặc tiền sử ung thư nhận được điều trị ESA ở nguy cơ tim mạch cao hơn các bệnh nhân không CKD có ung thư hoặc tiền sử ung thư không?
• Tác dụng của dùng vitaminC trong thiếu sắt chức năng là gì và tác động lâm sàng của tăng mức độ oxalat là gì?
• Có sự khác nhau trong điều trị thiếu máu giữa các vùng miền khác nhau không? Lý do khác biệt là gì?
• Cái gì là thích hợp, các phác đồ liều, dựa trên cân nặng cho các trẻ ít tuổi, đặc biệt là dưới 2 tuổi?

SỰ CHỐI BỎ  

Trong khi mọi nỗ lực được tạo ra bởi nhà xuất bản, các nhà biên tập và INS để xem rằng không có dữ liệu, quan điểm hoặc tuyên bố không chính xác hoặc lỗi xuất hiện trong tài liệu này, chúng tôi ước muốn làm nó trở lên rõ ràng rằng các dữ liệu và quan điểm xuất hiện trong bài viết và các quản bá ở đây là trách nhiệm của người đóng góp, người lưu trữ, hoặc người quảng bá. Theo đó, các nhà xuất bản và INS, nhà biên tập và các nhà tuyển dụng, văn phòng và cơ quan không chấp nhận trách nhiệm pháp lý cho các hậu quả của bất kỳ dữ liệu, quan điểm, hoặc tuyên bố không chính xác hoặc lỗi nào. Trong khi mọi nỗ lực được tạo ra để đảm bảo rằng liều thuốc và định lượng khác xuất hiện là chính xác, bạn đọc được khuyên rằng các phương pháp và kỹ thuật  mới trong sử dụng thuốc, và được kê trong tài liệu này, nên chỉ được thực hiện kết hợp với tài liệu được công bố bởi chính nhà sản xuất.

BẢNG BỔ SUNG

Supplemental Table 7: Association between anemia severity (prior to erythropoietin use) and clinical outcome in multivariable analyses.

Supplemental Table 8: Association between hyperparathyroidism and ESA responsiveness in multivariable analyses.

Supplemental Table 9: Evidence profile of RCTs comparing higher vs. lower Hb targets/ESA doses in the HD-CKD and PD-CKD populations.

Supplemental Table 10: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on key clinical outcomes in the HD-CKD and PD-CKD populations.

Supplemental Table 11: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on quality of life in the HD-CKD and PD-CKD populations.

Supplemental Table 12: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on Fatigue, Vitality/Energy, and Physical function in the HD-CKD and PD-CKD populations.

Supplemental Table 13: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on non-CVD/mortality adverse event rates in the HD-CKD and PD-CKD populations.

Supplemental Table 14: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on exercise capacity in the HD-CKD and PD-CKD populations.

Supplemental Table 15: Evidence profile of RCTs comparing different higher vs. lower Hb targets/ESA doses in the ND-CKD populations

Supplemental Table 16: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on key clinical outcomes in the ND-CKD population.

Supplemental Table 17: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on quality of life in the ND-CKD population.

Supplemental Table 18: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on Fatigue, Vitality/Energy, and Physical function in the ND-CKD population.

Supplemental Table 19: Summary table of RCTs comparing different Hb targets/ESA doses on non-CVD/mortality adverse event rates in the ND-CKD population.

Supplemental Table 20: ESA protocols from the major trials in CKD populations.

Supplemental Table 21: Evidence profile of RCTs examining IV vs. SC EPO in CKD patients with anemia.

Supplemental Table 22: Summary table of RCTs examining IV vs. SC ESA in CKD patients with anemia (categorical outcomes).

Supplemental Table 23: Summary table of RCTs examining IV vs. SC ESA in CKD patients with anemia (continuous outcomes).

Supplemental Table 24: Summary table of adverse events in RCTs examining IV vs. SC EPO in CKD patients with anemia.

Supplemental Table 25: Evidence profile of RCTs examining different dosing schedules in CKD patients with anemia.

Supplemental Table 26: Summary table of RCTs examining different dosing schedules in CKD patients with anemia (categorical outcomes).

Supplemental Table 27: Summary table of RCTs examining different dosing schedules in CKD patients with anemia (continuous outcomes).

Supplemental Table 28: Summary table of adverse events in RCTs examining different dosing schedules in CKD patients with anemia.

Supplemental Table 29: Evidence profile of RCTs examining ESA vs. ESA in CKD patients with anemia.

Supplemental Table 30: Summary table of RCTs examining ESA vs. ESA in CKD patients with anemia (categorical outcomes).

Supplemental Table 31: Summary table of RCTs examining ESA vs. ESA in CKD patients with anemia (continuous outcomes).

Supplemental Table 32: Summary table of adverse events in RCTs examining ESA vs. ESA in CKD patients with anemia (categorical outcomes).

Supplementary material is linked to the online version of the paper at http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/anemia.php