KDIGO 2022 Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng Phòng ngừa, Chẩn đoán, Đánh giá, và Điều trị Viêm gan C trong Bệnh Thận mạn

Dịch: BSCKI Nguyễn Thanh Hùng, Phó TTK Hội Lọc máu Việt Nam

CHƯƠNG 2: ĐIỀU TRỊ NHIỄM HCV Ở BỆNH NHÂN CKD

Các phác đồ DAA đường uống có hiệu quả cao, dung nạp tốt được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân HCV ở tất cả các giai đoạn CKD và khiến cho điều trị IFN và RBV trở lên lỗi thời. Các phác đồ DAA hiện tại thường tích hợp từ 2 loại thuốc trở lên với cơ chế tác động lên sự sao chép của HCV là khác nhau, với mục tiêu nâng cao hiệu quả và phòng ngừa virus kháng thuốc. Mặc dù các nghiên cứu hiện nay chỉ ra rằng các phác đồ DAA được sử dụng mà không tính đến chức năng thận, đo GFR hoặc ước tính GFR vẫn phù hợp và phụ thuộc vào quy định trên các loại thuốc ở nhiều nơi khác nhau và quy định dán nhãn sử dụng cho bệnh nhân giảm GFR. Nếu sử dụng công thức eGFR, chúng tôi đề nghị sử dụng công thức dựa trên phối hợp creatinin – cystatin huyết thanh (CKD-EPI) hoặc, thay thế, công thức CKD-EPI dựa trên creatinin máu,^79,80 cần nhớ rằng, công thức CKD-EPI dựa trên creatinin là không tốt ở bệnh nhân chẩn đoán xơ gan^81,82

Nhiều nghiên cứu đã xác nhận một lợi ích trên tỷ lệ sống ở bệnh nhân đạt được SVR,⁸³ một điểm cuối cho lâm sàng và tiếp cận thuốc.⁸⁴ SVR ở tuần 12 được cân nhắc khỏi về mặt virus học.⁸⁵

Đối với hầu hết bệnh nhân CKD, giống như với cộng đồng chung, các lợi ích của điều trị kháng virus lớn hơn các tổn hại.⁸⁶ Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể không kỳ vọng sống đủ lâu để nhận được lợi ích từ điều trị (như người ung thư di căn). Work Group đã e ngại với cá nhân có thời gian sống tối thiểu mà giải thích cho điều trị, đưa ra tính không chính xác của tiên lượng và cần cá nhân hóa quyết định này. Tuy nhiên, như được chú ý trong hướng dẫn Hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ/Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (AALSD/IDSA), có ít bằng chứng hỗ trợ điều trị HCV ban đầu ở bệnh nhân có thời gian sống hạn chế (<12 tháng).⁸⁷

GIẢI THÍCH

Sự phát triển liệu trình DAA dựa trên phân tích bộ gen HCV mà chứa protein không cấu trúc (NS) và xác nhận chu kỳ sao chép của virus bao gồm khuếch đại gen HCV bằng RNA polymerase NS5B. Nhiều ức chế protease, toàn bộ tên được kết thúc với hậu tố “-previr”, có hoạt tính chống lại protease NS3/NS4; chúng được bổ sung vào điều trị gần đây hơn có một rào cản cao với kháng thuốc chống virus và hiệu quả cao hơn (Hình 2⁸⁸). Protein NS5A, dù không phải là một enzyme, nhưng là yếu tố chính cho lắp ráp một virus hoàn chỉnh, và các ức chế NS5A, tên kết thúc bằng hậu tố “-asvir”, có hoạt tính lên virus rất tuyệt vời, nhưng rào cản cho kháng thuốc chống virus thấp. Một sự kiện chính trong sao chép HCV là khuếch đại gen HCV bởi RNA polymerase NS5B. Hoạt tính của nó có thể bị phá hủy bởi các ức chế nucleotide hoặc không nucleotide, tên kết thúc bởi hậu tố “-buvir” (Hình 2). Một số nghiên cứu đã công bố rằng liệu trình DAA là hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân CKD. Như sẽ được thảo luận ở các phần sau, một số phác đồ có hiệu quả kháng lại nhiều kiểu gen HCV (“pangenotypic”) trong khi một số phác đồ khác chỉ hạn chế ở một số kiểu gen (GT) cụ thể. Dó đó, cần xác định kiểu gen trước khi điều trị DAA.

Hình 1: Các phác đồ kháng virus hoạt tính trực tiếp với bằng chứng hiệu quả cho nhiều quần thể bệnh thận mạn (CKD) khác nhau.

^a Hình gồm chỉ có các phác đồ được đánh giá bởi ít nhất 2 nghiên cứu ở quần thể CKD đặc hiệu và đối với đáp ứng virus bền vứng ở 12 tuần (wk) (SVR12) là trên 92%. Điều trị đơn độc sofosbuvir bị loại trừ từ khi các phác đồ DAA kết hợp ít nhất 2 loại thuốc. Các phác đồ khác có thể thích hợp cho quần thể trên. Bạn đọc được khuyến khích tham khảo các hướng dẫn của Hội Nghiên cứu Bệnh gan (AALSD) hoặc Hội Nghiên cứu Bệnh gan Châu Âu (EASL), để có thông tin về các phác đồ khác nhau. Thời gian điều trị được đề nghị được sử dụng phổ biến nhất bởi các nghiên cứu tương ứng. Các nghiên cứu được thiết kế điều trị cho bệnh nhân xơ gan, thất bại DAA trước đó, hoặc cho một số kiểu gen. Bạn đọc nên tham khảo các hướng dẫn của AASLD hoặc EASL, khi cần, để xác định thời gian điều trị tối ưu.

^b Thứ tự của các phác đồ viêm gan virus C (HCV) không chi ra mức độ hoặc thứ tự lựu chọn ưu tiến. Các phác đồ được xắp xếp theo thứ tự mức độ bằng chứng, sau đó theo kiểu gen HCV, và thứ tự chữ cái. Sự khác nhau của chất lượng bằng chứng chủ yếu liên quan đến số lượng bệnh nhân được đánh giá và khác biệt nhỏ trong chất lượng toán học của các nghiên cứu (xem Bảng Bổ sung S5-S7).

^c Mức lọc cầu thận ước tính ≥ 30 ml/phút/1.73m²; ^d  Mức lọc cầu thận ước tính < 30 ml/phút/1.73m², không lọc máu

^e Phác đồ cho người nhận thận ghép nên tránh tương tác thuốc – thuốc, đặc biệt với các ức chế calcineurin

^f Sức mạnh của bằng chứng cho CKD H4T – G5T là rất thấp cho toàn bộ các phác đồ.

^g Bằng chứng chủ yếu cho bệnh nhân thận nhân tạo, rất ít cho bệnh nhân lọc màng bụng

G: viết tắt cho phân loại GFR, kết hợp với D là lọc máu và ND là chưa lọc máu

PrO ± D, paritaprevir – tăng cường – ritonavir và ombitasvir có hoặc không có dasabuvir

Hình 2: Tổng hợp các thuốc kháng virus hoạt tính trực tiếp (DAA) mục tiêu điều trị trên vòng đời virus viêm gan C (HCV). Nhiễm virus ban đầu (1): virus gắn kết và xâm nhập, tiếp theo (2) giải phóng tế bào chất và lớp vỏ ngoài, (3) quá trình dịch mã và tạo protein; (4) nhân lên RNA; (5) tạo vỏ và lắp ráp; và (6) trưởng thành virus và giải phóng ra ngoài). Chuyển thể với sự cho phép của Stanciu C, Muzica CM, Girleanu I, et al. Một cập nhật trên các thuốc hoạt tính trực tiếp cho điều trị viêm gan C virus. Expert Opin Pharmacother 2021;22:1729–1741^,88, in lại bởi sự cho phép của người công bố (Taylor & Francis Ltd, http://www.tandfonline.com). NS3/4A, proterase protein không cấu trúc; NS5A: phosphoprotein không cấu trúc; NS5B, protein không cấu trúc polymerase RNA phụ thuộc vào RNA.

CKD G1–G3b (GFR ≥ 30 ml/phút/ 1.73 m²).

Bệnh nhân CKD G1 – G3a có thể sử dụng các hướng dẫn dựa trên bằng chứng cho cộng đồng chung. Hướng dẫn của AALSD/IDSA và Hội Nghiên cứu Bệnh gan Châu Âu (EAASL) năm 2020 khuyến cáo không điều chỉnh liều cho những người giảm GFR nhẹ đến trung bình.^87,89 Khi thay đổi thuốc và liều thuốc đã được khuyến cáo, nhà lâm sàng nên tham khảo hướng dẫn cuối cùng từ AALSD/IDSA (https://www.hcvguidelines.org/unique-populations/renal-impairment)  hoặc EASL⁸⁹ (http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines) để có thông tin điều trị được cập nhật gần nhất.

CKD G4–G5 (GFR < 30 ml/phút/ 1.73 m², không lọc máu) và G5D (lọc máu).

Các thuốc DAA bị đào thải qua thận ở nhiều mức độ khác nhau, dù bằng chứng gần đây cho thấy rằng tầm quan trọng của giảm đào thải qua thận trong CKD G4 – G5 là hạn chế. Tuy nhiên, CKD tiến triển, nếu có, có thể là một cân nhắc trong lựa chọn thuốc phụ thuộc vào nhãn thuốc trong quy định của địa phương.

Các phác đồ pangenotypic

– Phác đồ dựa trên sofosbuvir

Sofosbuvir (SOF), một ức chế polymerase, là nền tảng của nhiều phác đồ DAA. Nó được thanh thải chủ yếu bởi thận (80%) và do đó, trước đây nó chỉ được cấp phép sử dụng cho những người có GFR ≥ 30 ml/phút/ 1.73 m²) (CKD G1 – G3b). Tuy nhiên, các dữ liệu gần đây của các phác đồ dựa trên SOF ở bệnh nhân CKD tiến triển (G4 – G5) đề nghị rằng SOF dung nạp tốt và an toàn, bao gồm cả những người điều trị thận nhân tạo (Bảng Bổ sung S8 – S12). Trong một nghiên cứu sớm, giảm liều SOF (400 mg x 3 lần mỗi tuần hoặc 400 mg cách ngày) là hiệu quả và dung nạp tốt ở 62 bệnh nhân thận nhân tạo.⁹⁰ Các nghiên cứu khác ở bệnh nhân CKD tiến triển cũng cho các kết quả tương tự.^91,92 Các nghiên cứu gần đây hơn đã cung cấp một sự đảm bảo thêm về tính an toàn và hiệu quả của SOF trong CKD tiến triển ở liều đầy đủ ^93,94; do đó, điều chỉnh liều SOF ở bệnh nhân CKD tiến triển (G4 – G5) và bệnh nhân lọc máu là không yêu cầu. Qua 16 nghiên cứu bệnh nhân lọc máu đánh giá các phác đồ dựa trên SOF và báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng, không có biến cố nghiêm trọng nào được báo cáo ở 803 bệnh nhân thận nhân tạo (liều SOF đầy đủ ở 628 bệnh nhân, 12 nghiên cứu; liều SOF giảm ở 175 bệnh nhân, 5 nghiên cứu; 1 nghiên cứu kiểm chứng cả 2 liều SOF đầy đủ và giảm liều). Qua 17 trong 18 nghiên cứu đánh giá các phác đồ dựa trên SOF và báo cáo dừng điều trị do các biến cố bất lợi, chỉ 1 trong số 904 bệnh nhân có kết quả này (một nghiên cứu liều SOF đầy đủ/ velpatasvir [VEL] đã báo cáo 5 trong 105 bệnh nhân dừng do biến cố bất lợi, nhưng không có biến chứng nghiêm trọng  nào liên quan đến thuốc⁹⁵ (Bảng Bổ sung S6 và S10). Tương tự, qua 5 nghiên cứu bệnh nhân CKD G4 – G5ND (không lọc máu) trên các phác đồ dựa trên SOF, không có biến cố bất lợi nào nghiêm trọng đã được báo cáo ở 210 bệnh nhân (162 liều SOF đầy đủ) và chỉ có 4 trong 183 bệnh nhân (2 người liều SOF giảm và 2 người liều  SOF liều đầy đủ và RBV, toàn bộ đến từ 1 nghiên cứu⁹⁶) đã dừng điều trị do biến cố bất lợi (Bảng Bổ sung S5 và S8). SOF gần đây đã được tiếp cận cho toàn bộ các giai đoạn của CKD bởi Cơ quan Quản lý Thục phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Ủy ban Dược phẩm Châu Âu.

Các phác đồ dựa trên SOF đã được đánh giá ít nhất ở 2 nghiên cứu báo cáo SVR12 và các thông tin an toàn đặc biệt ở CKD G4 – G5ND hoặc CKD G5D với SOF/DCV (daclotasvir), SOF/LDV (ledipasvir), và SOF/VEL (velpatasvir). Các phác đồ dựa trên SOF khác (SOF/SIM [simeprevir]) được đánh giá chỉ ở một nghiên cứu ở mỗi cộng đồng (CKD G4-G5ND và CKD G5D), với các phát hiện tương tự (Bảng Bổ sung S5, S6 và S8  S12). Liệu trình đơn điều trị SOF đơn độc không được khuyến cáo do hiệu quả hạn chế (SVR12 là 72% ở CKD G4-G5ND và 92% ở CKD G5D, với các phát hiện không nhất quán qua các nghiên cứu (bảng Bổ sung S5, S6, S8, và S10).

Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB).

Phác đồ pangenotypic GLE/PIB đã được nghiên cứu ở nghiên cứu EXPEDITION – 4 mở nhãn gồm có 102 bệnh nhân CKD G4 – G5D, 82% bệnh nhân phụ thuộc vào lọc máu. Thời gian điều trị là 12 tuần. SVR12 là 100% trong một phân tích chủ đích thay đổi điều trị, và không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào liên quan với phác đồ được báo cáo⁹⁷ (Xem Bảng 1). Nghiên cứu EXPEDITION-5 ngoài mở nhãn, không ngẫu nhiên, đa trung tâm gồm một mục tiêu điều trị ngắn hơn ở 84 bệnh nhân không xơ gan (loại bỏ 101 bệnh nhân) có CKD G3b – G5D được điều trị trong 8 tuần miễn là không phải HCV GT3. Bệnh nhân xơ gan, đã từng điều trị và GT3 được điều trị trong vòng 12 tuần (13 bệnh nhân) hoặc 16 tuần (4 bệnh nhân). SVR12 là 97.0% trong nghiên cứu.⁹⁸ Tuy nhiên, EXPEDITION-4 đã bị loại trừ khỏi phân tích của SVR12 của chúng tôi bởi các kết quả đã không được báo cáo riêng cho cộng đồng CKD G4-G5ND và CKD G5D. EXPEDITION-5 đã bị loại trừ khỏi phân tích CKD G4 – G5ND của chúng tôi bởi bệnh nhân G3b vẫn nằm trong phân tích của họ.

Trong một nhóm ước tính 3 nghiên cứu ở bệnh nhân CKD G4 – G5D có trong tổng hợp bằng chứng của chúng tôi, điều trị 8 tuần với GLE/PIB có SVR12 là 98.5% (95% CI: 94.1%–99.6%). Hai nghiên cứu đã báo cáo không có biến cố nghiêm trọng nào (0 trong 67), nhưng 2 bệnh nhân (chiếm 2%) đã phải dừng thuốc do các biến cố bất lợi (Bảng Bổ sung S5 và S8).⁹⁹ Qua 11 nghiên cứu với 592 bệnh nhân CKD G5D, hậu phân tích của chúng tôi đã chứng minh SVR12 là 96.9% (95% CI: 95.1%–98.3%). Các biến cố bất lợi là hiếm; 0.5% (2 trong 435) đã báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng và 1.6% (4 trong 352) đã dừng DAA do biến cố bất lợi (Bảng Bổ sung S5 và S10) Do đó, GLE/PIB có thể sử dụng an toàn ở bệnh nhân CKD G4 – G5ND và G5D mà không cần điều chỉnh liều. Thời gian điều trị 8 tuần là đủ cho hầu hết bệnh nhân không có xơ gan.

Các phác đồ đặc hiệu theo kiểu gen

Khi không phải toàn bộ các phác đồ là pangenotypic, các phác đồ khác như grazoprevir-elbasvir, paritaprevir-ritonavir-ombitasvir có hoặc không có dasabuvir (PrOD), và daclatasvir-asunaprevir có thể chỉ sử dụng an toàn ở bệnh nhân thích hợp có CKD G4 – G5D và G5D (Hình 1 và Bảng Bổ sung S5 và S6).

Grazoprevir/Elbasvir (GZR/ELB).

Phối hợp Grazoprevir/Elbasvir (GZR/ELB) được cấp phép cho bệnh nhân HCV GT 1 và 4, với dữ liệu an toàn và hiệu quả sẵn có ở bệnh nhân CKD G4 – G5 và G5D. Cả hai thuốc được chuyển hóa tại gan bởi CYP3A và đào thải chủ yếu qua phân với thanh thải của thận nhỏ (<1%).¹⁰⁰

Thử nghiệm C-SUFFER đã đánh giá 12 tuần điều trị GZR/ELB ở bệnh nhân CKD G4 – G5ND và G5D có HCV GT1; 81% bệnh nhân có CKD G5, và 76% là bệnh nhân thận nhân tạo. Bệnh nhân được phân thành hai nhóm ngẫu nhiên trong thử nghiệm mù đôi này vào nhóm điều trị 12 tuần hoặc trì hoãn điều trị.¹⁰¹ Phần lớn có GT 1a (52%), và 80% chưa từng điều trị. SVR12 là 99%, với 1 bệnh nhân tái phát sau kết thúc điều trị 12 tuần. không có sự khác biệt giữa các GT 1a và 1b, cũng không với những bệnh nhân thận nhân tạo và bệnh nhân CKD không lọc máu. Khả năng dung nạp là tuyệt vời, và các biến cố bất lợi là có thể so sánh được ở nhóm điều trị và nhóm chứng. Các biến cố thận như tổn thương thận cấp, giảm GFR và cần điều trị thận nhân tạo là có thể so sánh được ở cả hai nhóm.^101,102 Các kết quả đó đã được xác nhận trong một nghiên cứu đoàn hệ người Pháp.¹⁰³ Đối với bệnh nhân CKD G4 – G5D, qua 5 nghiên cứu (n=857) SVR12 là 96.7% (95% CI: 95.4%–97.8%); tuy nhiên, chỉ 1 trong những nghiên cứu đó (n=14) đã báo cáo biến cố bất lợi (bảng Bổ sung S5 và S8). Đối với bệnh nhân CKD G5D, qua 11 nghiên cứu (n=962), SVR12 là 96.5% (95% CI: 94.9%–97.8%) với chỉ 0.6% (1 trong 163) có biến cố bất lợi nghiêm trọng, và 2.5% (n=16) dừng điều trị do biến cố bất lợi (Bảng Bổ sung S5 và S10).

Ritonavir-boosted paritaprevir với ombitasvir và dasabuvir (PrOD).

Phối hợp Ritonavir-boosted paritaprevir với ombitasvir và dasabuvir (Phác đồ PrOD, còn được biết là phác đồ 3D) cho 12 tuần đã được đánh giá ở nghiên cứu RUBY – 1 mở nhãn ở bệnh nhân HCV GT1 và CKD G4 – G5 gồm bệnh nhân thận nhân tạo, đã chứng minh hiệu quả tuyệt vời với SVR12 là 90%. Một thất bại điều trị là không do virus (tử vong không liên quan sau kết thúc điều trị), và có 1 tái phát.^104,105 RBV đã được sử dụng phối hơp với phác đồ PrOD ở bệnh nhân với HCV GT 1a. Tuy nhiên, ngay cả với giảm liều RBV 200 mg hàng ngày, 9 trong 13 bệnh nhân GT1a đã phải dừng RBV do thiếu máu và 4 bệnh nhân cần thuốc kích thích tăng hồng cầu.¹⁰⁵

Thử nghiệm RUDY-2 điều tra điều trị PrO±D không RBV thời gian 12 tuần ở 19 bệnh nhân CKD G4 và G5 (gồm cả bệnh nhân lọc máu) với HCT GT 1a hoặc 4.¹⁰⁶ Tỷ lệ SVR12 trong thử nghiệm này là không cao, ngay cả ở bệnh nhân GT 1a, và không có biến cố bất lợi do thiếu máu.

Dữ liệu phác đồ Real-world PrOD từ nghiên cứu ERCHIVES và hàng loạt báo cáo ca bệnh đã chứng minh tỷ lệ SVR cao.^107-113 Hậu phân tích của chúng tôi gồm 16 nghiên cứu thực hiện ở bệnh nhân CKD G5D (n=582) trong đó PrOD đã được sử dụng có hoặc không có RBV trong 12 tuần điều trị HCV GT1 và 4. SVR12 là 96.8% (95% CI: 95.2%–98.1%), với 0.2% (1 trong 406) có biến cố bất lợi nghiêm trọng và 1.8% bệnh nhân (n=446) dừng DAA do biến cố bất lợi (Bảng Bổ sung S6 và S10). PrOD ít được đánh giá sâu ở bệnh nhân CKD G4-G5D. Qua 3 nghiên cứu (n=103), ước tính SVR12 là hơi thiếu chính xác (89.4%; 95% CI: 75.7%–97.8%), không có biến cố bất lợi nghiêm trọng hoặc dùng điều trị do biến cố bất lợi nào được báo cáo (Bảng Bổ sung S5 và S8).

Daclatasvir/asunaprevir (DCV/ASV)

Phối hợp daclatasvir (DCV, một ức chế NS5A) và asunaprevir (ASV, một ức chế protease NS3/NS4A) đã được nghiên cứu chủ yếu ở bệnh nhân người Nhật Bản nhiễm HCV GT1b điều trị thận nhân tạo với tỷ lệ SVR đã báo cáo nằm giữa 76% và 100%. Một nghiên cứu lớn hậu thị trường của toàn bộ bệnh nhân nhận được DCV/ASV ở Nhật Bản đã báo cáo tỷ lệ SVR tổng thể là 88.4% với 24 tuần điều trị phác đồ này,^{114 -116} nhưng biến cố bật lợi khá thường xuyên ở bệnh nhân có eGFR < 30 ml/phút/1.73m² (bao gồm cả bệnh nhân lọc máu và không lọc máu). Lo lắng liên quan đến phác đồ này bao gồm SVR thấp ở bệnh nhân HCV GT1b với các biến chủng kháng thuốc.^117-119 Đối với cộng đồng chung, Hội Nghiên cứu Bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương đề nghị phác đồ này có thể sử dụng ở bệnh nhân HCV GT1b và suy chức năng thận nếu không có biến chủng kháng thuốc.¹²⁰ Ở bệnh nhân lọc máu, hậu phân tích của chúng tôi gồm 9 nghiên cứu (n = 341) thực hiện hầu hết ở Nhật Bản, SVR12 là 93.6% (95% CI: 89.5%–96.8%) với 0.4% (n=274) báo cáo có biến cố bất lợi nghiêm trọng, nhưng 3.8% (n=341) dừng điều trị do biến cố bất lợi (Bảng Bổ sung S6 và S10). Phác đồ đã không được đánh giá đầy đủ ở bệnh nhân CKD G4-G5 không lọc máu (n=10).

Độc tính

Một lo lắng đặc biệt với SOF là độc tính lên tim^121,122 dù các phân tích sau này không xác nhận quan sát đó.¹²³ Tuy nhiên, nhịp tim chậm có triệu chứng sau khi đưa ra thị trường đã được báo cáo khi dùng chung với aminodarone.¹²⁴ Một lo lắng khác là liệu các thuốc DAA có làm chức năng thận giảm nhanh không, nhưng dữ liệu gần đây cung cấp một sự đảm bảo cho SOF. Sise và cộng sự¹²⁵ đã báo cáo rằng bệnh nhân có CKD G3a-G3b điều trị phác đồ dựa trên SOF, thanh thải HCV liên quan với cải thiện eGFR là 9.3 ml/phút/1.73m² trong vòng 6 tháng theo dõi sau điều trị. Các báo cáo khác đã chỉ ra rằng mất eGFR không phải là hậu quả của sử dụng SOF.^123,126-130 Tổng hợp của chúng tôi đề nghị rằng biến cố bất lợi nghiêm trọng, dừng điều trị do biến cố bất lợi, hoặc suy giảm chức năng thận là hiếm ở bệnh nhân CKD G4-G5ND và CKD G5D (Bảng Bổ sung S5, S6, và S8-S12).

Không có bằng chứng cho thấy ảnh hưởng có hại của các DAA khác lên eGFR được báo cáo với các phác đồ không dựa trên SOF.¹³¹ Reddy và cộng sự¹³² đã xác nhận 32 bệnh nhân CKD G3a-G3b trong thử nghiệm GZR/ELB và không thấy bằng chứng bất lợi trên chức năng thận khi điều trị với các thuốc đó. Bảng Bổ sung S9 liệt kê rất nhiều nghiên cứu của bệnh nhân CKD G4-G5D mà đã báo cáo thay đổi trung bình eGFR qua nhiều giai đoạn của CKD sau điều trị với các DAA khác nhau, bao gồm SOF 200 mg và 400 mg (phối hợp với DCV, LDV, VEL), PrOD và GLE/PIB. Không có giảm GFR đáng kể ở cuối liệu trình điều trị với bất kỳ phác đồ nào, và 1 nghiên cứu, bệnh nhân CKD G4 có cải thiện nhỏ GFR (1.6 ml/phút/1.73m², 95% CI: 0.1 đến 3.3) sau điều trị với phác đồ SOF 400 mg/VEL.¹³⁰.

Ức chế protease (“-previr” như simeprevir, paritaprevir, và grazoprevir) là chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan, Child-Pugh lớp B hoặc C, do độc với gan.¹³³

Tổng hợp lại, chúng tôi khuyến cáo điều trị HCV ở bệnh nhân CKD G4 – G5ND và G5ND với phác đồ DAA không RBV. Các phác đồ dựa trên SOF phối hợp như SOF/DCV, SOF/LDV, và SOF/VEL đã cho thấy an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân CKD G4-G5, có hoặc không điều trị lọc máu (Bảng Bổ sung S5 và S6). Ở Châu Âu và Hoa Kỳ, nhãn SOF đã được mở rộng bao gồm bệnh nhân CKD G4-G5, gồm cả những bệnh nhân lọc máu¹²³ (xem SOF/VEL, SOF/VEL/voxilaprevir, SOF/LED tại https://www.ema.europa.eu/en và tại sản phẩm US).

Các phác đồ như GLE/PIB (cho toàn bộ GT) và GZR/ELB (cho GT 1 hoặc 4) là an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân CKD G4-G5ND và G5D. Ngoài ra, đối với bệnh nhân lọc máu, PrOD (cho GT 1 hoặc 4) và DCV/ASV (cho GT 1b) là an toàn và hiệu quả (Bảng Bổ sung S5 và S6).

Tổng hợp hệ thống của chúng tôi không thấy bằng chứng để khuyến cáo các phác đồ DAA đặc hiệu ở bệnh nhân lọc màng bụng, nhưng là hợp lý để đi theo hướng dẫn ở bệnh nhân thận nhân tạo.¹²⁶

Hướng dẫn của chúng tôi phù hợp hoàn toàn với sự cung cấp bởi AALSD https://www.hcvguidelines.org/uniquepopulations/renal-impairment)  và EASL (http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines), nhưng đưa ra rằng các thuốc và liều lượng được khuyến cáo còn tiếp tục phát triển, nhà lâm sàng nên tham khảo các nguồn đó để có thông tin cập nhật nhất.

Người nhận thận ghép (CKD G1T-G5T).

Liệu trình DAA ở người nhận thận ghép có HCV là hiệu quả và dung nạp tốt (Bảng Bổ sung S7 và S13 – S15). Trong một thử nghiệm so sánh 12 và 24 tuần điều trị SOF/LDV ở 114 người nhận thận ghép với HCV GT 1 và 4 (96% GT1) và eGFR ≥ 40 ml/phút/1.73 m² (trung vị 56 ml/phút/1.73 m²), SVR 12 là gần 100%, không có sự khác biệt giữa các mục tiêu, đề nghị rằng phác đồ 12 tuần là phù hợp cho cộng đồng này.¹³⁴ Nghiên cứu đoàn hệ nhỏ hơn gần đây đã báo cáo các kết quả tuyệt vời ở người nhận thận ghép với các phác đồ dựa trên SOF.^135-137  Phân tích nhóm của 6 nghiên cứu từ Ấn Độ (n=117) cho thấy rằng SOF sử dụng phối hợp với RBV có SVR12 94.8% (88.2%–99.8%) ở người nhận thận ghép (Bảng Bổ sung S7 và S13). Qua 12 nghiên cứu sử dụng các phác đồ dựa trên SOF, 5 trong 436 bệnh nhân (1.1% trong 2 nghiên cứu) có biến cố bất lợi nghiêm trọng và, trong 14 nghiên cứu, chỉ 3 trong 510 bệnh nhân (0.6%) dừng điều trị do biến cố bất lợi (Bảng Bổ sung S13).

Qua 10 nghiên cứu (n=300), SOF/LDV có SVR cao (97.3%; 95% CI: 94.9%–99.0%) với ít biến cố bất lợi nghiêm trọng (2.6%, n=170) hoặc dừng điều trị do biến cố bất lợi (1.7%, n=224) (Bản Bổ sung S7 và S14). Trong 3 nghiên cứu (n=84), 1.2% (95% CI: 0.2%–0.8%) bệnh nhân điều trị SOF/LDV mất tạng ghép, và trong 4 nghiên cứu (n=109), (95% CI: 2.3%–12.0%) đào thải tạng ghép cấp.

SOF/DCV có kết ủa SVR12 cao tương tự (99.7%; 95% CI: 97.6%–100%) trong 6 nghiên cứu (n=290) và không có biên cố bất lợi (n=166) hoặc dùng điều trị do biến cố bất lợi (n=186) (Bảng Bổ sung S13). Trong 2 nghiên cứu, không có bệnh nhân nào mất tạng ghép ở 141 bệnh nhân, và trong 3 nghiên cứu, 3.4% bệnh nhân (n = 246) đào thải mảnh ghép cấp (Bảng Bổ sung S14).

Reau và cộng sự¹³⁸ mô tả sử dụng GLE/PIB ở 100 người nhận tạng, 20 người được ghép thận, với SVR và tính dung nạp tốt, nhưng không có nghiên cứu nào khác báo cáo về sử dụng GLE/PIB trên người nhận thận ghép (KTR). Hơn nữa, Fabrizi và cộng sự¹³⁹ gần đây báo cáo rằng các DAA khác nhau có hiệu quả cao trong một nghiên cứu hồi cứu ở 95 bệnh nhân sau ghép thận (SVR 93.7%). Các phát hiện là tương tự ở các báo cáo khác gần đây.¹⁴⁰

Tổng hợp lại, người nhận thận ghép với GFR ≥30 ml/phút/1.73 m² (CKD G1T – G3bT) có thể nhận được các điều trị pangenotypic như các phác dồ dựa trên SOF và GLE/PIB. Nếu các phác đồ đó không sẵn có, GZR/ELB hoặc PrOD có thể cân nhắc cho GT 1a, 1b và 4, dù chú ý nên được kiểm chứng với các ức chế calcineurin (CNI) như đã được đề cập ở dưới. Đối với người nhận thận ghép có GFR < 30 ml/phút/1.73 m² (CKD G4T – G5T), áp dụng các phác đồ tương tự cho bệnh nhân mục tiêu CKD G4 – G5ND. Hướng dẫn của chúng tôi phù hợp hoàn toàn với sự cung cấp bởi AALSD https://www.hcvguidelines.org/uniquepopulations/renal-impairment)  và EASL (http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines), nhưng đưa ra rằng các thuốc và liều lượng được khuyến cáo còn tiếp tục phát triển, nhà lâm sàng nên tham khảo các nguồn đó để có thông tin cập nhật nhất.

Tương tác thuốc – thuốc

Tương tác thuốc – thuốc là một yếu tố quan trọng trong lựa chọn phác đồ DAA. Những tương tác thuốc – thuốc quan trọng của DAA xảy ra với các thuốc ức chế miễn dịch như tacrolimus và cyclosporin ở người nhận thận ghép mà có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ huyết tương của các thuốc ức chế miễn dịch. Các ức chế protease có nguy cơ tương tác thuốc  – thuốc đáng kể, đặc biệt ở bệnh nhân điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch như CNI và các ức chế rapamucin mục tiêu trên động vật có vú (mTOR).^104,141 Các ức chế NS5B như SOF hoặc các ức chế NS5A như LDV và DCV liên quan với nguy cơ tương tác thuốc – thuốc thấp với các CNI và ức chế mTOR, nhưng có tương tác với các thuốc sử dụng đồng thời khác. Sử dụng đồng thời GZR/ELB và cylosporine không được khuyến cáo, kết quả làm tăng 15 lần khu vực dưới đường cong (AUC) của GZN và tăng 2 lần AUC của elbasvir. GZR/ELB làm tăng mức độ tacrolimus lên 43%; do đó, theo dõi nồng độ chặt chẽ được chỉ định, và giảm liều tacrolimus là cần thiết. Các ức chế protease khác như paritaprevir có tương tác thuốc tương tự với cyclosporine, tacrolimus, và everolimus. Không có tương tác thuốc nào đáng kể giữa các ức chế protease và mycophenolate mofetil (MMF). Không có tương tác đáng kể nào được mô tả giữa các ức chế polymerase NS5A và NS5B như SOF và CNI nhưng theo dõi chặt chẽ các thuốc ức chế miễn dịch là bắt buộc bởi thay đổi chuyển hóa đồng gan đồng thời với tiêu diệt HCV có thể yêu cầu thay đổi liều thuốc ức chế miễn dịch.

Chú ý, GZR là cơ chất của OATP1B1/3, và sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế OATP1B1/3 (như enalapril, statins, digoxin, và thỉnh thowngr chẹn thụ thể angiotensin) cí thể làm tăng nồng độ của GZN mà có thể dẫn đến tăng cao bilirubin máu. GZN và ELB là cơ chất của CYP3A, và dử dụng đồng thời với các cảm ứng CYP3A (như rifampin, phenytoin, và St John’s wort) là chống chỉ định, nó có thể làm giảm nồng độ và giảm hoạt tính kháng virus của cả hai thuốc. The Hepatitis Drug Interactions website của Trường Đại học Liverpool (http://www.hep-druginteractions.org) là nguồn đáng tin cậy cho xác định nguy cơ và các khyến cáo quản lý tương tác thuốc – thuốc. Công cụ này có thể cung cấp thông tin lựa chọn tối ưu DAA và các thuốc sử dụng đồng thời và khả năng ngừng của các dược lý cụ thể để tránh tương tác thuốc – thuốc.

Tái hoạt động của nhiễm HBV với điều trị DAA.

Một số báo cáo đã mô tả gần đây xuất hiện tái hoạt động của virus viêm gan B (HBV) ở người sau khi điều trị thành công nhiễm HCV với các phác đồ DAA,^142,143 mà đã thúc đẩy một cảnh báo của US FDA.¹⁴⁴ The European Medicine Agency (www.ema.europa. eu), EASL, và APASL cũng đã dưa ra lo lắng tương tự.¹⁴⁵ Như một phần của đánh giá định kỳ của bệnh nhân HCV và CKD, các dấu ấn của HBV huyết thanh học (như kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B [HBsAg], anti-HBc [kháng thể kháng nhân HBV] và anti-HBs [kháng thể kháng bề mặt HBV]) nên được tiến hành trước khi điều trị HCV. Nếu có HBsAg, bệnh nhân nên được đánh giá điều trị HBV. Nếu không có HBsAg nhưng phát hiện các dấu ấn của nhiễm HBV có từ trước (HbcAb dương tính có hoặc không có HBsAb), cần loại trừ tái hoạt động HBV bằng xét nghiệm HBV DNA nếu xét nghiệ chức năng gan tăng lên trong quá trình điều trị DAA (xem (see also https://www.hcvguidelines.org/evaluate/monitoring, https://easl.eu/wpcontent/uploads/2018/10/HepB-English-report.pdf¹⁴⁶).

Nghiên cứu khuyến cáo

– Các nghiên cứu bệnh nhân CKD nên báo cáo rõ ràng và xuyên suốt các kết quả riêng cho bệnh nhân CKD G1- G3, CKD G4-G5ND, và CKD G5D. Các nghiên cứu là cần thiết ở bệnh nhân lọc màng bụng.

– Các nghiên cứu kiểm chứng các DAA chưa được nghiên cứu, các điều trị có giá cả phải chăng đặc biệt cho khả năng sử dụng ở các nước thu nhập thấp và trung bình,¹⁴⁷ nên được điều tra ở các cộng đồng CKD khác nhau.

– Các nghiên cứu nên được tiến hành trên các phác đồ DAA điều trị lại mà thất bại trong CKD. Hơn nữa, điều trị tối ưu trước và sau ghép thận ở một số nhóm cụ thể như người không đáp ứng từ trước nên được đánh giá, cũng như điều trị các biến chủng kháng NS5A.

– Tác động của điều trị nhiễm HCV trong tiến triển của CKD nên được điều tra thêm.

– Các nghiên cứu nên điều tra lợi ích về tỷ lệ sống cho bệnh nhân CKD G5D và HCV sau khi điều trị thành công.